撰文、圖片：林書葦副研究員（本院分子生物學研究所）
提起果蠅，想必大家都不陌生，可能還覺得有些厭惡。但你知道這不起眼的小小果蠅竟然可以為人類解開許多大腦之謎嗎？分子生物研究所林書葦副研究員將帶大家深入本院的「果蠅大本營（Flyroom）」──「腦迴路與行為實驗室」，一睹關於果蠅的各種樣貌，以及身為果蠅科學家的研究生活。
平常很少仔細觀察的果蠅
我們的「腦迴路與行為實驗室」位於院內跨領域大樓八樓，目前成員有六位博士生、一位碩士生及兩位研究助理，是個活力充沛的中型研究團隊。我於美國麻州醫學大學就讀博士班時，主要研究神經系統的發育；取得博士學位後，於英國牛津大學進行博士後研究，鑽研學習與記憶的腦迴路機制，並於2015年任職中研院分生所，持續探究腦迴路的功能與建構。
實驗室合照，後排右一為林書葦副研究員
我們都在研究些什麼？
實驗室所使用的模式生物是「果蠅（Drosophila melanogaster）」。果蠅被使用在研
究上已有百年的歷史，累積了許多強大的遺傳學工具，讓我們能夠自由開關果蠅身上的每個基因，甚至操控腦中的每個神經細胞。我們希望能夠利用這些工具，解開人類大腦的奧秘，深入了解腦神經迴路在發育的過程中如何被精準地構築；腦神經迴路成熟後，又是如何計算、統整訊息，並精巧地控制行為的產生。
果蠅的腦，部分神經用免疫螢光法染色。
研究不是工作，是一種生活方式
做研究通常是不能朝九晚五的。實驗室的研究人員必須要配合果蠅的生理週期和實驗的排程來進行，有些實驗一但開始就不能停，必須小心翼翼守候著結果。即使不在實驗室，大家也是心心念念地思考研究的走向、想著早上那令人摸不著頭緒的實驗結果，或因解決了一個研究問題而興奮的睡不著覺。在我們的實驗室，研究和生活的界線很模糊，研究不像是工作，更像是一種生活方式。
實驗室的燈光每天早上八點不到就被點亮，大家陸續到來。大部分的人到實驗室的第一件事就是從飼養管中挑出尚未交尾過的「處女蠅」。為了培育出帶有特定基因型的果蠅，必須確保在配種時母果蠅還沒有跟其它公果蠅交配過。母果蠅一般在羽化後的六小時內是不會交配的，而這段時間內的母果蠅帶有一些特別的形態表徵，有經驗的研究者，可以一眼就從數十隻的果蠅中把這些處女蠅找出。
一般而言，處女蠅的體色較淡，翅膀和腹部的形態也不同。例如：下圖右上角的處女蠅剛破蛹而出，頭頂較尖，且翅膀尚未張開；右下的處女蠅也才羽化不久，翅膀已張開，腹部有個明顯的黑點，是所謂的「胎便」，但胎便在羽化之後不久，母果蠅尚未性成熟時就會被排出。最難分辨的就是左下角的處女蠅，牠雖已幾乎不具上述特徵，但也仍未達性成熟可交配的階段，要能正確認出這個階段的的處女蠅，需要一雙火眼金睛。
左上角是交配過的果蠅，另外三隻為處女蠅。讀者分辨得出來嗎？
揀選完果蠅後，大家就開始各自的實驗與任務——在果蠅房照顧果蠅、在行為小間訓練果蠅、在雙光子顯微鏡前觀察果蠅腦中的螢光訊號，及用攝子和顯微鏡小心翼翼解剖果蠅腦。
恆溫並固定光照周期的果蠅房，可容納上萬株果蠅。
「解剖顯微鏡」是果蠅實驗室必備的工具，下方的白色平台接著二氧化碳管線，微量釋放的二氧化碳能讓果蠅安睡在平台上，讓研究者能夠輕易地用「羽毛筆」把不同性狀的果蠅分開。有趣的是，因為成天在顯微鏡下把果蠅推來推去，所以果蠅研究者又被暱稱為「Fly Pusher」。
左圖為實驗室人員操作解剖顯微鏡挑選特定性狀的果蠅。右圖為分類果蠅用的羽毛筆和解剖果蠅腦用的攝子。
實驗室的「秘密武器」
一、 T型迷宮
「 T型迷宮」是用來訓練果蠅產生嗅覺記憶的裝置，我們用它來研究記憶形成的神經機制，也用它來了解腦迴路如何利用習得的訊息下決定。 T型迷宮分為上、下兩層，中間有個升降台，讓果蠅能在兩層間被運送。上層可以裝上一根管子，下層則可裝左右各一根，管內可各別導入不同的氣味。
訓練果蠅的T型迷宮
實驗室中最常做的訓練是讓果蠅學會食物和特定氣味的關連性，方法如下：首先把餓了24小時的果蠅放入上層的管子中，給予兩分鐘的氣味A，再把果蠅放入另一根裝有糖片的管子，一樣裝在上層，給予兩分鐘的氣味B，此時果蠅應會學到：「氣味B代表有糖吃」。要測試果蠅的學習結果，就把果蠅用升降台送到下層，下層的兩根管子一邊給氣味A，另一邊給氣味B，此時學習成功的果蠅會去選擇有氣味B的管子，其它果蠅則會在兩管子間隨機跑動。一般而言，80%的果蠅在兩分鐘的訓練後都能正確選擇氣味B。
T型迷宮訓練過程示意圖
二、雙光子顯微鏡
雙光子顯微鏡利用光學原理，把果蠅腦在不受損害的狀態下切成一層層的「光學薄片」，單獨收集每一層的光學訊號後，再重組成高解析度的完整大腦影像。我們每天用這台顯微鏡觀察果蠅腦中的神經細胞形態，或在活體果蠅中觀測大腦的動態訊號。
研究人員操作雙光子顯微鏡
三、果蠅跑步機
為了能觀測到果蠅活動時的大腦訊號，我們架設了一部「果蠅跑步機」，讓果蠅走在一顆用氣體懸浮的球上。果蠅走在球上時，球轉身不動，所以我們可以把果蠅的頭固定在顯微鏡下觀察大腦的神經訊號。球的滾動速度和方向可被轉換成二維的移動軌跡，也可透過電腦來控制氣味管的移動。簡單的說，是一個果蠅的虛擬實境（VR）系統，可用來研究行為和腦迴路之間的互動。
為果蠅設計的跑步機
迷你腦、大啟發
果蠅和我們一樣，餓了會找食物吃，渴了會找水喝。但「餓」是什麼？「渴」又是什麼？它們如何控制大腦的運作、影響行為的決擇？研究這些問題的神經迴路機制，能幫助我們更深入了解大腦如何即時整合、評估來自生理與外在的訊息。
研究團隊最近的研究發現，果蠅腦中的多巴胺系統能夠直接接收因飢餓或脫水而產生的「餓」、「渴」訊號，並根據這些訊號的強弱來調整多巴胺在腦中不同位置的釋放，多巴胺進一步藉著改變神經細胞間的連結強度，來影響下游神經迴路中訊息流動的方向。這解釋了為何果蠅在不同的生理狀態時，會有不同的行為反應。多巴胺系統在演化中高度保留，因此類似的神經迴路機制極可能也存在我們的腦中、控制我們的行為。
未來，實驗室將繼續研究多巴胺系統是否能整合「餓」與「渴」之外的其它生理狀態，並深入了解其下游神經迴路的運作原理。這個研究只是實驗室中許多有趣研究的一小部分，有興趣的讀者，歡迎來實驗室看看，體驗果蠅迷你腦的魅力！
果蠅腦中的多巴胺系統。
延伸閱讀：
．〈大腦如何操控渴與餓的行動？小小果蠅來解密！〉，「研之有物」
https://research.sinica.edu.tw/lin-suewei-fly-brain-thirst-hunger/
．〈人生而有欲，果蠅呢？〉，「中研院訊」
https://newsletter.sinica.edu.tw/24194/