荀子論禮的起源,曰:人生而有欲,欲而不得,則不能無求。意思是說,人的欲望是天生的,當欲望沒有被滿足時,就會想方設法尋求, 以滿足這些欲望。但欲望究竟為何物?它在大腦中是以何種形式存在?又是如何控制我們的行為、影響我們的決定?有些欲望是相對抽象的,如求知欲、佔有欲等,這樣的欲望可能只存在於高等生物的腦中,但有些較為原始的欲望,像是食欲、性欲、尋求安全的欲望等,確是普遍存在於動物界中。藉由模式生物來研究這些原始欲望的神經機制,科學家們希望有一天能夠解答「欲為何物」,這個困擾哲學家們千年之久的難題。
飢餓控制果蠅的覓食行為
我們實驗室所使用的模式生物是黑腹果蠅 (Drosophila melanogaster)。果蠅有顆小巧的腦,腦中的神經細胞約十萬顆,和人類的一百億顆相比如九牛一毛,但也因為如此,我們對於果蠅腦的結構和神經迴路有非常深刻的了解,藉著百年來果蠅研究所累積的遺傳學工具,我們甚至能夠自由操控果蠅腦中的每一顆神經細胞。不僅如此,果蠅的腦雖小,卻有著極為複雜的行為,它們能夠學習和記憶,並利用習得的資訊來解決問題;公果蠅能跳精巧的求偶舞來吸引母果蠅,而母果蠅能聽懂公果蠅跳舞時唱的歌,並透過歌聲裡暗藏的密碼來判斷唱歌的果蠅是否「為我族類」;果蠅做決定時的思考模式和高等生物也有很多相似之處。小巧的腦和複雜的行為,讓果蠅成為神經生物學研究的絕佳材料。
那麼果蠅有沒有欲望呢?答案幾乎可以確定是肯定的。果蠅和人類一樣有食欲,只有在飢餓的時候會去找食物吃。大家或多或少都有這樣的經驗,剛吃完一頓大餐的時候,若經過牛排館的門口,聞到那油膩的食物味,可能會覺得有點噁心而快步離開,但同樣的味道在你飢腸轆轆時卻是如此的吸引人,領著你進入館內大塊朵頤一番,所謂「飢餓是食物最好的調味料」也。果蠅亦然,飽食的時候,對食物的香味不屑一顧,在餓的時候則對之趨之若騖。飢餓甚至會改變果蠅對食物的喜好,給它有甜味但沒營養和既有甜味也有營養的食物做選擇時,愈餓的果蠅愈傾向選擇營養的食物。為了解食欲如何控制果蠅的覓食行為,我們設計了一個簡單的實驗,我們在一個直徑九公分的培養皿的中間,點上一小滴酵母菌溶液,然後把果蠅放到培養皿中,看它花多久的時間能夠找到那滴酵母溶液。酵母菌對果蠅來說是米其林三星的食物,散發著強烈的食物香氣,我們發現,吃飽的果蠅對酵母的味道無動於衷,它們在培養皿內任意走動,即使有時不經觸碰到酵母溶液,它們也只是拂袖而去、不加佇足。我們接著把果蠅放到沒有食物的管子,餓它們一段時間,結果發現餓的時間愈長,果蠅覓食的速度愈快,餓了二十四小時的果蠅幾乎都在二、三分鐘內就跑到酵母溶液旁埋頭苦吃。利用這樣一個簡單的行為實驗,我們進一步探究食欲與其行為調控的神經原理。
果蠅腦中的CPU—蕈狀體
為什麼酵母氣味只在果蠅餓的時候有吸引力呢?當果蠅聞到味道的時候,頭上觸角內的嗅覺神經會被活化,並把嗅覺訊號傳到腦中一個被稱為嗅球 (antennal lobe) 的腦區,嗅球中的神經細胞再接力把訊號傳到腦中的其它區域,這其中一個主要的腦區叫做「蕈狀體 (mushroom body)」。蕈狀體在果蠅大腦中間偏上的位置,它的名字源自於其形態類似叢聚的幾根蘑菇。蕈狀體是果蠅腦中的運算中心,掌管著許多重要的腦功能,例如學習、記憶、睡眠、求偶等。幾乎所有的昆蟲都有蕈狀體,科學家們認為蕈狀體和昆蟲的智能有很大的關聯,因為愈社會化的昆蟲,如螞蟻、蜜蜂等,它們的蕈狀體就愈加發達。
為了測試蕈狀體是否也參與調控果蠅的覓食行為,我們用遺傳學的方法,在蕈狀體中放入一種叫做 Shibirets1 的突變蛋白,這種蛋白會在環境溫度上升到 29°C時阻斷神經傳導物質的釋放。我們發現,當蕈狀體的神經傳導被阻斷時,即使是餓了很久的果蠅也不太會去找食物,表示蕈狀體對果蠅的覓食抉擇是重要的。但有趣的是,當我們測量蕈狀體對酵母味道所產生的鈣離子濃度變化時,發現它們在果蠅飢餓或飽食時並沒有差別,神經中的鈣離子濃度正比於神經活化的程度,也就是說,我們無法用蕈狀體被食物味道激活的強度,來解釋為何只有飢餓的果蠅會被食物的味道吸引。
我們接著檢測了蕈狀體的下游神經元,蕈狀體的下游神經元有三十四種,每一種連結到蕈狀體中的不同小區,我們發現其中的六種與覓食行為有關,當這六種下游神經元的神經傳導被阻斷時,飢餓果蠅對食物氣味的行為反應會顯著地降低。重要的是,這些下游神經元被酵母味道激活的強度會因為飢餓程度的不同而改變,有些神經元的活化在飢餓時會上升,有些則會下降。這個結果顯示,食物氣味的訊號會因果蠅飢餓與否,從蕈狀體流往不同的下游神經元,導至不同行為反應的產生。但飢餓是如何改變神經訊號流動的方向呢?
多巴胺神經元解讀果蠅腦中的飢餓訊號
果蠅腦中有許多的多巴胺神經元,其中有一群會將它們的軸突(神經細胞用來釋放神經傳導物質的構造)伸至蕈狀體中,藉由釋放「多巴胺」來調整蕈狀體與其下游神經元間連結的強弱。會不會是這些多巴胺神經元把飢餓的狀態傳入蕈狀體,以調控氣味訊號的流動?目前已知的多巴胺神經元有二十一種,和下游神經元一樣,每種多巴胺神經元將軸突伸入蕈狀體中特定的小區中。其中有六種多巴胺神經元,其軸突伸入的小區,和那六種控制覓食行為的下游神經元與蕈狀體連結的位置重疊。我們發現,阻斷這些多巴胺神經元的傳導物質釋放,也會降低飢餓果蠅對食物氣味的反應(註一)。更神奇的是,當我們在這些多巴胺神經元中放入 TrpA1這個會在高溫時激活神經細胞的蛋白,並提高環境溫度時,飽食的果蠅會好像它們不知道自己已經吃飽了似的,開始被食物氣味吸引。因此,多巴胺神經元就像覓食行為的開關,吃飽時,開關被關起來,果蠅於是對食物氣味沒有反應;餓的時候,開關打開,果蠅開始被食物氣味吸引,產生覓食行為。
過去的研究已在果蠅體內發現了許多的飽食和飢餓訊號,這些訊號大多是小分子胜肽(短鏈的氨基酸),在果蠅吃飽或飢餓的時候,從腸道和神經系統中被釋放。我們在控制覓食行為的多巴胺神經元中,找到了許多接受這些小分子胜肽的受體。當我們把接受飢餓訊號的受體從這些神經細胞中移除時,已經餓了一天的果蠅,對食物氣味仍然沒有反應,就像已經吃飽了一樣;而當我們把接受飽食訊號的受體移除時,一直處在食物充足環境下的果蠅,卻像餓了很久一般,被食物氣味吸引,展現覓食的行為。所以多巴胺神經元不僅是覓食行為的開關,也是腦中飢餓和飽食訊號的解碼器,當果蠅處在不同的飢餓狀態時,神經系統和腸道細胞偵測到這些生理狀態,並將之編碼成胜肽訊號釋放到大腦之中,多巴胺神經元則將這胜肽訊號解碼後,根據其中隱含的信息調整神經迴路、改變神經訊號的流向、驅動不同的行為。多麼簡潔漂亮的神經機制啊!
小小的腦、大大的啟發
“Am I not A fly like thee? Or art not thou a man like me?”
在英國詩人威廉•布萊克的眼中,果蠅與人的界線是模糊的。在神經生物學家的眼中,何嘗不是如此?人腦和果蠅腦雖然在大架構上很不一樣,但組成的神經細胞,和這些神經細胞所用的化學物質、及它們的運作方式,卻是極為類似的。藉由研究果蠅的腦,我們探索著神經系統運作的本質。以我們解鎖果蠅食欲之謎的研究為例,所建立的神經機制將成為一個引子、一個理論基礎,幫助我們繼續深究其它物種、其它欲望的腦迴路運作原理。
下次當你發現幾隻小果蠅在家裡的水果盤上飛舞時,可別急著趕走牠們,仔細觀察牠們的行為,想像一下,牠們因飢餓而產生的食欲,正控制著腦中的多巴胺神經元的活性,即時調整著神經迴路的運作,讓牠們被食物氣味吸引,增加覓食成功的機率。同樣的,下次當你飢腸轆轆,迫不及待要走進家附近的牛排館時,不妨放慢腳步,想想你腦中是否有個相似的系統,正控制著你對氣味的感受。
[註一] 這些多巴胺神經元中,有一種的作用方式和其它的相反,被抑制時會促進覓食行為,被活化時會降低果蠅對食物氣味的反應。為了不讓太多的細節干擾讀者們對大方向的了解,故於正文中略過。
延伸閱讀
1. Tsao CH, Chen CC, Lin CH, Yang HY, Lin S. (2018) Drosophila mushroom bodies integrate hunger and satiety signals to control innate food-seeking behavior. eLIfe 16;7:e35264.
2. Lin S, Senapati B, Tsao CH. (2019) Neural basis of hunger-driven behaviour in Drosophila. Open Biol. 29;9(3):180259.
3. Aso Y, Hattori D, Yu Y, Johnston RM, lyer NA, Ngo TT, Dionne H, Abbott LF, Axel R, Tanimoto H, Rubin GM. (2014) The neuronal architecture of the mushroom body provides a logic for associative learning.