DNA 損傷有多種類型，是導致癌症或遺傳性疾病的致病原因之一，生物體對此進化出不同的修復機制，但其修復過程仍是未解之謎。由中央研究院蔡明道院士領導的國際研究團隊，利用 X 射線自由電子雷射，在極短的時間內為反應結構拍照，首次在原子解析度下直擊光解酶酵素修復 DNA 損傷的完整過程。此研究成果已於本（2023）年 12 月 1 日發表於頂尖科學期刊《科學》（Science）。

▲本院生物化學研究所蔡明道院士（左）、國立臺灣大學化學系馬左仲（Manuel Maestre-Reyna）助理教授（右）。

使用 XFEL 技術 快速連拍光解 催化修復 DNA 損傷過程

隨著 X 射線晶體學和冷凍電子顯微鏡技術的發展，科學家已經可以用原子等級的解析度分析許多酵素和酵素複合體的結構，然而這些方法只能捕捉反應開始或結束的單一瞬間，無法進一步觀察反應過程與觸發機制。

本次研究團隊利用 X 射線自由電子雷射（X-ray free electron laser, XFEL）技術，在極短（一百億分之一到五千分之一秒）的時間內，為 DNA 光解酶催化過程的多個反應中間體結構拍了 18 張照片。透過這些照片，可進一步揭示 DNA 修復化學反應的動態過程，如酵素殘基如何促使化學反應、酵素在修復後如何回到基態，以及最終修復的DNA 如何恢復其標準結構等過程。

開啟酵素學新時代

蔡明道院士指出，這項研究促進結構生物學的前端發展，亦開啟了酵素學的新時代─可直接以原子解析度觀察酵素反應的完整過程。透過 XFEL 技術，可檢視酵素的反應中間體結構的全貌，進而提供後續應用機會，例如新藥物開發的潛在新靶點。當這項技術變得更為廣泛應用時，將具有無限的應用潛力。

本篇論文共有 69 位共同作者，分別來自世界各地的 17 個研究機構。主要領導者是本院的酵素學家蔡明道院士，蔡院士藉由臺灣蛋白質計畫（Taiwan Protein Project of Academia Sinica, TPP）整合國內外技術及頂尖研究人員。其他參與者包括德國馬爾堡腓力大學的結構生物學家拉爾斯 – 奧利弗 ‧ 艾森（Lars-Oliver Essen）教授；第一作者馬左仲（Manuel Maestre-Reyna）博士（本院前博士後及客座學者，目前任教於國立臺灣大學)；別所義隆（Yoshitaka Bessho）博士（本院前客座教授，目前任職於日本東京大學）；法國 CNRS 格勒諾布爾阿爾卑斯大學的研究主任安托萬 ‧ 羅揚特（Antoine Royant）博士；以及日本大阪大學的山本淳平（Junpei Yamamoto）博士。

這項研究的經費由本院執行我國政府科技發展計畫項下之「臺灣蛋白質計畫」支應，XFEL 研究則在日本 SACLA 和瑞士 SwissFEL 進行，是臺灣蛋白質計畫的重要成果。

論文連結：https://www.science.org/doi/10.1126/science.add7795
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