我們每個人身上的大部分的細胞,都只有一個細胞核(您或許有聽過紅血球沒有細胞核,或是肌肉細胞有多個細胞核),而每一顆細胞核中都含有約兩條兩公尺長的DNA?沒錯!這四公尺長的DNA事實上是擠進一個直徑大約6微米微小的細胞核中(一微米是百萬分之一公尺)!這就如同將40公里(您沒看錯,是公里)的細絲線塞進一個網球中!這個比喻夠傳神了吧!所以您應該了解這個比例多誇張。問題是這是如何做到的呢?或這麼做有什麼好處?這個就帶入我們今天故事的主題了。首先讓我來簡單的介紹我們的細胞是怎麼巧妙的將這麼長的DNA包入細胞核中。問題的答案在於我們的DNA並不是直接塞進細胞核中,而是先經過纏繞在一些蛋白質上,讓這些細長容易打結的DNA能夠壓縮到真核細胞核的微小空間中。如果您曾經嘗試過存放花園軟管,您就會知道,如果您盤繞軟管,可以避免打結,同時下次要再使用時也會容易得多。這個簡單的道理我們的細胞也知道,細胞不僅知道要將DNA纏起來,還知道要使用工具。這個DNA與蛋白質組成的結構,就是我們今天的主角「染色質」。

核小體長得像壽司

「染色質」?這是什麼啊?聽起來好像「染色體」?雖然只差一個字,但的確是不一樣。其實講起來也不複雜。您吃過壽司吧?壽司通常以壽司米或海苔皮做為外層,內餡有壽司蛋、火腿與肉鬆,煮熟的蝦子、蘆筍、干瓢、小黃瓜包裹起來。核小體則是DNA作為外層來包裹一些蛋白質(稱為組蛋白)。做壽司最重要的是將飯或海苔捲起,利用手勁往內縮把飯與材料之間的空氣擠出來,用米的黏性使得內餡能固定不鬆散。同樣的原則,DNA捲住蛋白質,但是捲得成功需要一點功夫。組蛋白是一個帶正電荷的小蛋白家族,稱為H1、H2A、H2B、H3和H4。由於磷酸糖骨架中的磷酸基團使得DNA帶負電荷,因此組蛋白與DNA正負相吸結合,帶負電的DNA有規則的纏繞著帶正電組蛋白,彼此以靜電相互作用的折疊DNA。結果,染色質的體積比單獨的DNA來得更小,可以更有效率的將DNA包裹進細胞核中!厲害吧!其實不只人類細胞知道,所有有核生物都用這一招,從用來做麵包的酵母菌,到被麵包香味吸引來的果蠅,都是一樣的。

DNA冷知識

人的每個細胞總共有約60億個鹼基對DNA。由於每個鹼基對的長度約為0.34奈米(一奈米是十億分之一米),如果23條染色體頭尾相接,加起來的長度大約2公尺,所以每個二倍體細胞含有大約兩條各2公尺的DNA[(0.34 × 10-9) × (6 × 109)]。人體大約有50萬億個細胞,相當於每個人100萬億公尺的DNA。太陽距離地球約1500億公尺(1.5億公里)。這意味著我們每個人都有足夠的DNA從這裡連接到太陽再返回300多次,或繞地球赤道250萬次!

核小體長得像壽司切片

壽司卷切成一片一片之後,我們就可以看到外層的壽司米包裹著內餡。而染色質也是由一片又一片的的基本重複結構所組成,我們稱它為是核小體。核小體的結構跟我們常吃的壽司切片很類似,它的基本化學結構是包含八種組蛋白和大約146個DNA鹼基對。我們已經知道每一個核小體中各有兩個H2A、H2B、H3和H4組蛋白(類似壽司中的內餡)。它們結合在一起形成一個組蛋白八聚體,然後與DNA結合纏繞大約1.7圈,或是大約146個鹼基對。添加一個H1蛋白會包裹另外20個鹼基對,從而在八聚體周圍形成兩個完整的圈,一個接一個的核小體連續的在DNA上就是「染色質」。但是這個結構事實上非常細小,連使用電子顯微鏡直接觀察細胞核,都並無法看到。但是不用擔心,科學家們可以用一些間接的方法來看到染色質。細節呢就不在這邊交代,因為Luger 等人在1997都已經將核小體的晶體結構解出來了,這還假得了嗎?

染色質將細胞核分區,如同電腦硬碟分區

接下來就要來回答,將DNA包裹成染色質除了體積比較小之外有什麼好處?相信大家在使用電腦硬碟時,會為了區分檔案,會做出不同的檔案夾,或將硬碟分割成多槽。例如,系統安裝在C槽軟體安裝在D槽,檔案和影音等放在E槽。這樣有助於對使用者檔案做出整理,方便查詢,如果沒有分割槽,做個資料夾其實功能一樣。如同之前所提,人體大約有 50萬億個細胞,這些細胞分成很多不同的種類。人體內有200多種不同的細胞類型。每種類型的細胞都專門執行特定的功能,通常通過形成特定的組織。然後不同的組織結合併形成特定的器官,器官就像一個工廠,每種類型的細胞都有自己的工作。這200多種不同的細胞類型它們都有一個共同點:它們的細胞核中都帶一模一樣的DNA!但是各種不同細胞都必需執行它們獨特的功能。例如,皮膚細胞組成能分泌黏液、汗液和油脂的組織。而同樣是表皮細胞,覆蓋著在人體食道、鼻道和腸道卻能分泌黏液,保持表面的潤滑。人體中存在兩種腦細胞——神經元和神經膠質細胞。而兩者都是有效的人體進行電化學信息傳絕不可少的細胞。我們的心臟,腿筋和身體中的其它所有肌肉都由肌肉細胞所組成。儲存脂肪的細胞對我們的身體極為重要。脂肪細胞組合在一起時,它們就構成了脂肪組織。

每種類型的細胞都有獨特的專業技能

這些獨特的細胞,是怎麼能夠變得這麼特別,而且當它們老化,會有年輕的細胞來取代它們,這些年輕的細胞怎麼知道它們是表皮細胞,或是肌肉細胞?答案就在細胞怎麼管理「DNA」。如果您今天想要剪頭髮,您會走進餐廳嗎?您希望享受一頓牛排大餐,您會到3C電子商店嗎?所以可以理解,各種不同行業的專業人員,他們都是經過專業訓練,在專業場合提供專業服務。同樣的我們身上的各種不同細胞,也都是擁有專業技能,使得它們使命必達,而且最重要的是不會搞錯身份,造成理髮師跑去煎牛排。那我們各種細胞是怎麼得到它們專業達人技能的?因為它們都會表現「特異專業達人基因」。例如,皮膚細胞中有一群基因積極的運作,使得它們可以分泌黏液、汗液和油脂的組織等只有皮膚細胞才會做的事情,同樣的骨骼肌細胞會表現肌鈣蛋白和原肌球蛋白形成橫紋肌細胞,使得肌動蛋白和肌球蛋白之間的相互作用使得肌肉可以收縮。當然我們的皮膚與肌肉組織所能做的事情比我上面所描述的多很多,但是皮膚的功能是絕對無法由肌肉所取代的,反之亦然。問題答案就在每一種獨特的細胞都會自己的一組「特異專業達人基因」表現來,使它們具有專業而且具有「達人」的標準。而且每一套「特異專業達人基因」只會專一的表現在的一種專業達人細胞上,使得它們的「專業」身份終其一生是不會轉換的。

「染色質」扮演鎖住專業的關鍵角色

「特異專業達人基因」的表現主要是由專業的「轉錄因子」來執行。「轉錄因子」會辨別特定的DNA序列,進而啟動接在或靠近這些DNA序列的基因。「轉錄因子」雖然具有特定的辨識能力,要在「浩瀚」的60億個鹼基對DNA中,很有效率的找到它們的目標,也是一件艱難的任務!聰明的有核細胞,當然有一套很專業的做法,來有效且迅速的完成這個任務。關鍵就在「染色質」!

染色質以兩種方式來協助專業基因的專一且有效率地表現出來。以小鼠的骨骼肌細胞為例。在電子顯微鏡下,骨骼肌細胞的細胞核可以很明顯的分成深跟淺兩個區域。深色的代表電子束無法穿透的區域,表示它們的結構比較緊密,而且這些緊密的區域大都集中在細胞核外圍靠近核膜的地方。反之,淺色的區域,代表電子束容易穿透的,表示它們的結構比較鬆散。這樣的安排有什麼意思嗎?當然有,而且事關重大!大多數的專業細胞它們的細胞核都長這樣。被安排在深色區的,都是不關它們專業的基因,而安排在淺色的區域的都是一些專業細胞所需的「特異專業基因組」與維持細胞基本功能所需的基因,所謂的「管家」基因。講到這裡,您有看出一點苗頭了嗎?

這樣的安排是很「故意」的,或是說「很專業的」來將用不到DNA把它們打包起來,放到細胞核的邊邊角角去,所以「轉錄因子」在尋找它們特定的DNA序列時,搜尋範圍就大幅的縮小了,不用浪費力氣,把60億個鹼基對 DNA從頭到尾找一遍,當然節省時間,有效率多了!怎麼樣?有沒有覺得「染色質」很厲害!啊!什麼?您覺得沒什麼啊?不過像倉儲公司,把用不到的物品,家具堆起來,讓家中空間比較大罷了!不,您誤會了!「染色質」的功夫當然不止於此,厲害還在後頭呢!

現在您知道專業細胞所需的「特異專業基因組」是會被安排在淺色的區域。但是從電子顯微鏡照片看起來,淺色區域還是很大,所以這些基因都隨時在表現嗎?當然不是!您能想像一個交響樂團上百隻的樂器,不受指揮的同時隨意彈奏的情形嗎?就如同我前面提過的,即使是同樣是表皮細胞,在皮膚與在腸道所負責的工作還是很不一樣。皮膚細胞需應付溫度變化,風吹日曬。而腸道粘膜細胞必需面對不同食物,可能酸溜溜的檸檬汁,也可能是麻辣鍋!因此它們還是必須保持彈性,因應隨時而來的環境變化與挑戰。在這方面染色質就可以大展身手了。

回頭看一下那一張染色質的圖。有沒有注意到,核小體有四根彩帶,凸出在它圓柱形的身體外。這可不是我一時興起的藝術創作,畫幾條彩帶來增加可看性。這幾條彩帶代表的是「組蛋白」的尾巴!原來組蛋白尾巴並不會完全的進入核小體的核心中(內餡),它們的前端與尾端都各有一部分會露在外面。這些「組蛋白」的尾巴就是染色質最厲害的地方了。

原來這些「組蛋白」的尾巴們,可以被有系統的做出差異性的化學裝飾,包含常見的乙烯化 (acetylation),甲基化(methylation),泛素化(ubiquitylation),還有磷酸化 (phosphorylation),以及很多其他不同的化學裝飾,族繁不及備載!這些化學裝飾了不起的地方就在差異性,因為化學裝飾的選擇很多樣化,組蛋白的尾巴條數又多,因此您可以想像,這其中可以有多少種的排列組合?重點在於組蛋白尾巴上的化學裝飾的差異,可以影響基因表現的強度。在同一個基因上,有的組合可以讓基因高度表現,另一個組合可以降低表現強度,有的組合卻可以完全將基因表現抑制掉。

那這些組合有什麼用途呢?只要回到交響樂團的譬喻,就可以很容易地理解了。想像專業細胞所需的「特異專業基因組」就像交響樂團中的上百隻的樂器,當樂團隨著指揮演奏著悠美的樂曲時,時而悠揚,時而高亢,有時像急行軍,又有時如燕語呢喃,每一種細胞的「特異專業基因組」在表現的時候,也是像交響樂團演奏時,必需隨著細胞或個體生理的需求與環境的變化,隨時的調整演奏的強度。細胞就是利用各個基因上「組蛋白」尾巴上的化學裝飾的差異,來適時的調整基因表現的強度,最神奇的是,就像交響樂團中的上百隻的樂器演奏,為數不等的「特異專業基因組」可能幾個,也可能數百個,透過「染色質差異性」的細微調整,也可以時而激動,時而平緩,有時像跑步,又有時如輕鬆地散步!具有這樣精細調整的能力,專業細胞們的專業技能就具備高度的彈性,可以隨著身體的需求,環境的變化,來調整它們的服務內容。

我知道您一定有一個疑問?這個這麼專業的「特異專業基因組交響樂團」的指揮是誰?因為指揮是樂團的靈魂人物,而且只能有一個,如果有兩個指揮那就亂掉了?「特異專業基因組交響樂團」指揮當然是專業的「轉錄因子」們,所以「指揮」不只一個。「特異專業基因組」必需反應外在環境的挑戰,又必需隨時注意身體內在的需求,而反應外在與內需的「轉錄因子」可能不是同一個,因此透過「染色質」的調整來保持機動性與應變的彈性,就不可或缺了,所以「染色質」是您的DNA的管理大師!