DNA是由四種核苷酸A、C、G、T所組成，這四個「密碼」的排列順序也蘊藏遺傳的訊息。這些訊息需先轉錄成RNA，再編輯轉譯成蛋白質，才能運作生命機制。過去相關研究在討論基因突變的致病性時，未曾考慮過RNA編輯機制的影響。

本院基因體研究中心莊樹諄研究員團隊，將生物資訊結合大數據分析，探討「A-to-G RNA編輯（RNA editing）機制」與基因突變的關係，為病理基因體學（pathogenomics）提供一個新的思考角度：在判斷基因突變的危害性時，除了看DNA序列，也應考量RNA轉錄資料，才能更精確地評估。此研究已於今（2019）年9月發表於《基因體研究》（Genome Research）。

莊樹諄研究團隊（中為莊樹諄，右二為論文第一作者麥德倫）

莊樹諄表示，A-to-G RNA編輯機制的正常與否，和自閉症、癲癇及阿茲海默症等複雜的神經疾病密切相關，此研究結果將有助於瞭解相關疾病，可望減少探討基因突變時對其致病及危害程度的誤判，同時也解釋了病理基因體學的一大謎題：為何某些有害突變能在演化中保存至今。

「RNA編輯機制」 是豬隊友還是神救援？

基因突變即是基因中的A、C、G、T排列發生變異。如果某個位置本應是「A」，卻變成「G」，即是發生「A/G點突變」。如果突變發生在重要的基因位置，影響到後續產生的蛋白質功能，便會對生命體造成危害。
A-to-G RNA編輯機制 可以在DNA^[1]轉錄成RNA時，將RNA中的「A」，轉換成「G」。莊樹諄因此好奇，這套機制對DNA上的A/G基因突變而言，究竟是提油救火的「豬隊友」，還是雪中送炭的「神救援」？他大膽假設：A-to-G RNA編輯機制，可使某些A/G點突變的危害性下降。

研究團隊首先整合了447位不同人類個體的DNA及RNA序列資料，進行大數據統計與演化分析，並評估A/G點突變的危害程度、在群體中的發生頻率，及其與A-to-G RNA編輯機制間的關係。接著，再深入分析「千人基因體計劃」（1000 Genomes Project）蒐集到逾2000人的DNA序列資料後證實：A-to-G RNA編輯事件確實和A、G兩種核苷酸的發生率有關，尤其當A/G點突變所造成的危害越大，相關性就越大。

RNA編輯機制與基因突變的關係

分析結果顯示，基因突變危害的程度跟A-to-G RNA編輯機制密切相關：

一、 當A突變成G（A→G）有害時，A-to-G RNA編輯機制便會受到抑制；而當G→A突變有害時，該機制的發生率則明顯提高。

二、 當A→G突變越有害，該突變的所佔比率就越低；而當G→A突變越有害，G→A所佔比率則越高（圖A）。

三、 經由A-to-G RNA編輯機制的辨識序列 （ADAR motif）^[2]分析顯示，若G→A突變發生在DNA的位點越重要，亦即該突變的危害程度越大，則該點發生A-to-G RNA編輯機制的可能性也會越高（圖B）。

圖A：當錯義突變越是有害時，A→G突變所佔比率越低，而G→A突變所佔比率則越高

圖B：A-to-G RNA編輯機制的辨識序列（ADAR motif）出現率和突變危害程度的比較。

從以上結果可推測，人體會透過調控A-to-G RNA編輯機制，來平衡基因突變造成的危害。當A→G突變對生命有害時，生命體就降低A-to-G RNA編輯機制發生率，以減少A變成G；相反地，如果造成危害的是G→A突變，A-to-G RNA編輯機制就可能會「神救援」，把原本有害的A，回復為G。

莊樹諄表示，本次研究成果有賴大數據、生物資訊與堅實的演算邏輯推導（圖C）。在人類DNA序列上30億個鹼基被解碼之後，科學家得以藉此探索人體內各種生命機制的變化與DNA之間的關係。近年來個人化全基因體定序分析越來越普遍。這些大量且多樣的定序資料，若經過大數據的處理，可以協助醫療診斷的判讀，因此，生物資訊分析愈形重要。

本研究所需的知識背景雷達圖。目前該研究團隊中有一半是「純理工」背景，另一半是「純分子生物」背景，一個理想的生物資訊團隊極需要上述兩種背景的同仁緊密合作。歡迎具備上述任一背景的同學加入嶄新的生物資訊世界。

本論文第一作者為基因體研究中心麥德倫博士。論文全文詳見：https://genome.cshlp.org/content/early/2019/09/12/gr.246033.118.full.pdf+html

（基因體研究中心）

^[1] A-to-G RNA編輯事件常見於多細胞生物，其功能造成的影響是好是壞在學界仍有爭議。它一方面有機會增加序列多樣性，讓蛋白質產生新功能，另一方面也可能使蛋白質功能受損而導致「錯義突變」。許多研究顯示，這個機制的失調和自閉症、肌萎縮側索硬化症、顛癇、阿茲海默症等神經疾病有關。莊樹諄團隊除了開發新的A-to-G RNA編輯事件尋找方法（ICARES）之外，也對A-to-G RNA編輯事件在不同多細胞動物間做了廣泛的探討（詳見2018年發表在Genome Biology and Evolution的論文：https://academic.oup.com/gbe/article/10/2/521/4774976）。

^{[2] A-to-G RNA編輯機制是透過「ADAR蛋白質」得以運作，而本分析即是透過ADAR motif來預測A-to-G RNA編輯機制是否發生。}