本所自成立46年以來,在過去歷任所長的努力與推動下,特別著力於個體層次的生命現象之研究,目前已頗具成果。在前兩任所長吳金洌研究員及邵廣昭研究員的推動下,快速地成長與蛻變,除了族群生態的研究以外,本所重點為細胞與個體的研究。今年初本所11位同仁包括本所以前研究系統分類、分子演化、軟體與無脊椎動物、海洋生態、昆蟲生態、鳥類行為與族群等方面人才,正式轉至生物多樣性中心。目前本所有關細胞與個體研究方面的同仁,在新任所長游正博特聘研究員領導下,擴充研究設施及核心共用儀器室,積極網羅人才。更新並整合本所細胞與個體的研究重點及方向。經今年4月9日評議會會議通過,本所即將改名為「細胞與個體生物學研究所」(Institute of Cellular and Organismic Biology;簡稱:細生所)。將繼續以細胞及個體層次研究交互應用探討生命現象。我們思考在本院生命科學組所扮演的角色,本所將以細胞為基礎探討動物個體之生物科學,做為本所的研究重點。

總之,本所為維持研究上的前瞻地位,我們的目標將是透過院內、外各學科間的合作,促進研究活動之蓬勃發展。目前,除了臨海研究站及幹細胞研究將集中於下列3個方向(一)動物環境適應機制的整合性研究(二)動物模式與藥物篩選、以及(三)動物病毒與海洋天然物/微生物研究為重點的探討(詳見附圖),都是本所未來發展之研究特色。

重要研究成果簡述如下:

(一)實驗動物模式與活體快速藥物篩選

本所全力發展轉基因斑馬魚研究系統,了解特異化基因個別的功能與調節,以研究不同器官的發生與相關人類疾病。我們選殖具肝與腸特異基因的啟動子,利用綠螢光蛋白(GFP) 與紅螢光蛋白(RFP) 之表現,來產生基因轉殖斑馬魚,並利用此轉基因斑馬魚從事即時直接觀察其生物個體在胚胎發育過程中肝臟與消化道的形成,進一步發展成為疾病動物模式的研究。另外,也利用BMP4心臟專一性啟動子建立心臟綠螢光的基因轉殖魚,未來將進一步探討在心臟所產生細胞凋亡之機制。另外,利用這些基因轉殖魚進行ENU來產生化學突變種,未來將可做為肝臟、消化道或心臟藥物篩選的材料。
斑馬魚是一種非常適合用來作遺傳研究及藥物篩選的脊椎動物模式。我們將利用有血管增生突變的斑馬魚,來作藥物篩選。期盼篩得的藥物,除了可治療這些突變魚的血管增生病症,將來也可與本院基因體中心合作,用來研發治療人類相似的疾病。目前,利用基因轉殖斑馬魚在血管細胞的綠螢光蛋白表現, 我們成功的分離出數個影響血管再生的原始突變種(reg6, dac, prp )。我們將利用突變種進行血管再生或血管顯型矯正來篩選藥物,長期目標是開發出新化學物用來治療血管疾病或癌症。
有鑒於建立快速遺傳及藥物篩選的脊椎動物模式的必要性,我們已投資設立一套全新設備致力於斑馬魚化學突變的研究。包含特殊設備的魚房,突變誘發室,及顯微鏡室。養殖區設立數套特殊設計之斑馬魚養殖缸架,可容納15,000隻魚。重要的是這養殖缸架的設計,配有小魚缸以利突變篩選。我們又利用高壓器來作新式突變篩選方法。此方法比傳統方法減短一代養殖時間,便建立homozygous的變種魚,並減少所需的養殖空間。突變誘發室設在魚房對面,但卻完全隔離。不但嚴格管制進出人員,對於操作ENU mutagenesis之安全防護亦嚴格要求。
另外,我們也設立一套完備且先進的人類原生血癌老鼠動物模式,已經應用在活體內研究血癌幹細胞及測試新藥的療效。目前已有很多種不同的血癌細胞,獲得高成功率的移植(老鼠骨髓細胞84.9 ± 2.9 %都是人類的血癌)。大體來說,這些腫瘤的發生在四到五週移植後的老鼠的血液裡是可被察覺的,42 ± 4天左右便可看出結果。人類的血癌細胞在老鼠體內繁殖增加一百倍。另外,血癌可以連續轉移至其他的老鼠好幾代。我們的研究,證實基因的表現在異種移植模式跟病人身上取得的原生血癌樣本完全一樣。

(二)動物環境適應機制的整合性研究

能量供應是動物生理機制中最重要的限制因子之一。過去已知大部分廣塩性魚類在海水時消耗較多之氧,被推測可能是產生較多能量以供鰓及相關器官運輸蛋白之合成及運作使用,我們發現證實肝醣代謝過程参與鰓滲透壓調節能量供需,進一步解明水生魚類面臨環境緊迫時能量代謝分子細胞機制。這些將可以運用於水產養殖技術改善之依據。另外,我們也已成功分析、鑑定昆蟲(椿象)的數種費洛蒙,並完成其生理活性之研究,將來可合成出有效的費洛蒙,應用在田間以大量捕殺害蟲,或是干擾交配以降低蟲害。

(三)水生病毒致病機轉

生物技術之研究與創新是提升我國水產養殖進入高科技產業時代的挑戰與契機,本所致力於魚類病毒疾病防治,成長促進及抗寒機制有系統及深入之機制探討,並且為我國建立以斑馬魚為動物模式之基因體研究。進行分子層次及動物模式研究為重點,依基礎突破性之理論發現,榮獲多三項美國專利,並已完成技轉產業。神經壞死病毒(NNV)已成為台灣重大水產疾病,對於石斑繁養殖造成重大的損失,本所在其致病機制上展開深入的研究,初步已發展出斑馬魚感染研究模式,對於in vivo感染後所造成如訊息傳遞、細胞凋亡、免疫及疾病控制反應上的研究提供一個快速、穩定的研究平台。另外,我們已完成石斑魚虹彩病毒(GIV)基因體序列定序及分析工作,其中嘌呤核苷磷酸化酶基因是首次自病毒基因體中發現,具有做為自殺基因應用於人類癌症治療之潛力。

(四)逆境生物學研究

本所最近研究與老人癡呆症密切相關的γ-secretase之調控機制。發現JNK與ERK 在體內γ-secretase的恒定作用的角色與及發炎反應調控γ-secretase的分子機制。並期待從而尋找出具選擇性的抑制劑,可以應用在老人癡呆症醫療上。本所也深入探尋砷化物與癌症相關的分子細胞機制。利用砷化物探討DNA傷害後的修復分子細胞機轉,也探討砷化物對不同細胞的作用,並比較其他具有類似作用的藥物,發現其細胞死亡的機制為具有部分細胞凋亡特徵的mitotic death。另外,也發現茶中的主成分EGCG與三氧化二砷共用可以協力增加對胃癌細胞的毒性,而低濃度砷化鈉可增加人血球細胞的黏著性。這些成果將可對癌症治療提供重要參考依據。

(五)臨海研究站

臨海研究站主要的任務在於充分利用地理環境之優勢,提供最完善,最安全之田間試驗設施及海洋生物技術研究所需要之儀器設備,支援全國基因轉殖水產生物田間試驗,並支援生物多樣性之研究調查。本站所有的基本儀器設備,目前均已充分使用且運轉順暢。淡海水系統包括供水處理、排放水處理及生物攔截等系統,是國內自行開發且唯一設置於研究單位。現已建立三級管理制度,全天性監控及管理操控本系統之運轉。另外,本站現正在進行本所與海洋大學合作的促成長基因轉殖黃錫鯛及抗微生物胜肽基因轉殖南美白蝦之田間隔離試驗。本站也支援生物多樣性中心進行蘭陽地區生物資源生態調查研究,及臺大、海大、宜蘭大學等之海洋生物科技相關研究計畫。同時,本站同仁已選殖出魚蝦類的抗菌蛋白基因,目前正在表現重組蛋白並混合於飼料中,以增加養殖魚蝦類的免疫力。深入探討虱目魚及草魚低溫壓迫生理反應及去飽和酵素的分子生理機制,將來可應用基因轉殖技術以增進魚類耐寒能力。