治療氣喘主要使用抗發炎藥－類固醇，但近年來愈來愈多患者出現類固醇抗藥性反應，深受氣喘所苦。本院生物醫學科學研究所張雅貞助研究員團隊發現，第二型先天免疫細胞 （group 2 innate lymphoid cell, ILC2） 誘發的急性呼吸道免疫反應，與類固醇抗藥性氣喘相關。為抑制ILC2細胞增生，他們把帶有「TLR9配體（CpG）」的免疫調控微粒子 （microparticle）以吸入劑型投藥，發現有助於治療氣喘。研究成果已於今（108）年3月刊登於《過敏和臨床免疫學雜誌》（Journal of Allergy and Clinical Immunology）。

▲免疫調控示意圖

張雅貞表示，「過去認為T細胞才是造成氣喘的主因（註1） ，並以類固醇吸入劑治療；隨著愈來愈多類固醇抗藥性患者增加，本研究發現的 ILC2細胞被視為新的氣喘治療標的」。氣喘疾病是一種免疫失衡，ILC2細胞作用於免疫系統中，會被塵蹣、黴菌誘發活化，傳遞氣喘發炎反應訊息，造成氣管收縮、黏液分泌亢進等症狀。

本研究以免疫調控治療氣喘，使用帶有「TLR9配體（CpG）」的免疫調控微粒子，可分泌干擾素以抑制ILC2細胞傳遞氣喘發炎反應訊息。以免疫調控治療氣喘的運作原理為：透過類鐸受體（TLR9）與配體（CpG）結合後（註2） ，刺激「漿細胞樣樹突狀細胞」（plasmacytoid dendritic cell, pDC）分泌α型干擾素 （IFN-α）；進而活化「自然殺手細胞」（NK cell）增加γ型干擾素（IFN-γ）分泌量，達到抑制ILC2細胞增生的效果。（詳見下方示意圖）

▲圖說： （A） 氣喘發炎反應上游：當類鐸受體9 （TLR9） 受到其配體 （ligand） CpG刺激後，活化自然殺手細胞分泌干擾素（IFN-γ），可抑制ILC2細胞增生。 （B） 氣喘發炎反應下游：ILC2細胞造成的氣喘症狀

免疫調控微粒子（MIS416）含有能刺激分泌干擾素的TLR9配體（CpG）成分，研究團隊以吸入劑型投藥進行老鼠實驗，期望在侵入性最小的情況下將藥物送入肺部，發現可抑制ILC2細胞所導致的氣喘症狀；對於T細胞導致的氣喘症狀也有療效，相較於目前的類固醇處方藥更具優勢。

張雅貞助研究員表示，微粒子（MIS416）源自痤瘡丙酸桿菌 （Propionibacterium acnes），也就是大家熟悉的青春痘菌，含有CpG成分，且具有生物可分解性，對於人體相當安全且耐受性良好。

此研究由本院及科技部支持，研究團隊成員包括：本院生醫所張雅貞助研究員、第一作者張麗萍博士，並紐西蘭生技公司的Gill Webster博士合作。期刊文章標題為「TLR9-dependent interferon production prevents group 2 innate lymphoid cell-driven airway hyperreactivity」。

論文連結： https://doi.org/10.1016/j.jaci.2019.03.008

註1：過往研究分析，由T細胞誘發的氣喘反應，具有特定過敏原，透過抑制T細胞活化增生的方式，以類固醇吸入劑治療。

註2：配體與受體的結合是一種分子識別過程。受體(receptor)是細胞膜上的特殊蛋白分子，可識別和選擇性地與某些物質發生特異性受體結合反應，產生相應的生物效應；配體(ligand)是指一些信號物質，除了與受體結合外本身並無其他功能。本文所指的類鐸受體9 (TLR9) 受到其配體 (ligand) CpG刺激後會結合。帶有「TLR9 配體(CpG)」是本研究發現氣喘免疫調控裡的重要信號。

（生醫所）