作者 ／ 陳志成／生物醫學科學研究所研究員
摘要
幾乎每個人都會有痠痛的困擾，但，痠痛感覺如何產生與傳遞？痠痛是由酸所引起的嗎？酸一定會引起疼痛嗎？痠痛是痠還是痛？如何能阻斷痠痛？這些看似簡單的問題，即使對疼痛科醫師或是疼痛專家來說，也沒有肯定的答案。臨床上，痠痛似乎與組織酸化習習相關。然而，最新的研究發現，肌肉組織酸化不但能誘發疼痛反應，亦會產生止痛訊息。在痛覺神經上，的確有許多不同類別的酸敏性受體膜蛋白，而這些酸敏性受體膜蛋白可能就是傳遞痠痛或止痛訊息的關鍵因子。提供了我們一窺痠痛奧秘的機會。
前言
痠痛對許多慢性疼痛的病人是長期的折磨，特別是纖維肌痛症、肌筋膜疼痛、關節炎、或下背痛的患者。健保署統計、2017年高診次民眾就醫疾病、第一名為下背及肌肉軟組織痛、共五十七萬三千件、醫療費用約四億九千萬元。然而，目前止痛藥物或物理治療仍然無法有效處理痠痛的問題。
組織酸化與疼痛
痠痛很容易聯想到組織酸化（造成氫離子濃度的增加）：當組織受傷、缺血、發炎，會產生組織酸化並伴隨著疼痛。臨床上的觀察，許多疼痛都與組織酸化相關。像是激烈運動後的肌肉痠痛、關節發炎所誘發的疼痛、肌筋膜疼痛、心絞痛、等等。然而，直到1996年德國科學家才首次建立組織酸化與疼痛的因果關係。後續許多臨床研究，也證明組織酸化的確會誘發疼痛。然而，酸是透過什麼樣的分子機制來刺激痛覺神經，卻一直沒有定論。再者，酸所誘發的疼痛，是否就是我們慣稱的痠痛？目前也還無法證實。
酸敏性受體膜蛋白
我們人體身上各個組織都佈滿著痛覺神經、上面有許多可被酸給激活的離子通道或受體分子。早在1980年代初期，烏克蘭科學家Kristal 利用細胞電生理的方法，首次發現酸可以激活感覺神經細胞，使其產生電流並誘發動作電位。後續許多研究發現，痛覺神經細胞對酸的刺激是相當敏感的，因而提供了酸可誘發疼痛的一個重要的神經生物學基礎。在分子的層面上，目前已知有四大類的受體膜蛋白表現在痛覺神經元上：分別是（一）酸敏性離子通道(ASIC)；（二）辣椒素受體蛋白；（三）酸敏性G蛋白耦和受體；（四）雙孔鉀離子通道（圖一）。其中，酸敏性離子通道因大量表現在痛覺神經細胞上，相較于其他酸敏性受體膜蛋白，對酸亦相對敏感，因而最受矚目。酸敏性離子通道在1996年被發現，已知有六個亞型，分別為：ASIC1a, ASIC1b, ASIC2a, ASIC2b, ASIC3, ASIC4。一個完整的酸敏性離子通道需由三個單體組成：可以是三個相同或不同ASIC亞型的組合。依據所組成的ASIC亞型，酸敏性離子通道對組織酸化的敏感度可從接近生理的酸鹼值(~pH7.2) 到非常嚴重的組織酸化(≤pH5.0)。因此，不同的感覺神經纖維會因組織分佈的不同，而配備不同酸敏感度的酸敏性離子通道。例如，分佈于肌肉的痛覺神經纖維，大都表現ASIC3亞型，這是所有ASIC亞型中，對酸敏感度最好的(pH0.5=6.7)。許多動物實驗亦證實，肌肉痛覺神經的ASIC3是酸可誘發慢性疼痛的主要因子。在慢性疼痛的動物模式中（例如肌肉軟組織組織發炎、術後疼痛、肌肉痠痛），抑制ASIC3或將之基因剔除後，可完全阻止酸所誘發的慢性疼痛。
慢性疼痛的形成
動物實驗的結果顯示，上述這些酸敏性受體膜蛋白與疼痛的關係非常密切。舉纖維肌痛症動物模式為例，在實驗小鼠單側腓腸肌內注射pH4.0生理食鹽水後，會在同側與對側的腓腸肌以及後肢腳掌，均誘發機械性疼痛過敏化現象；意即誘發了原發性疼痛過敏化 (primary hyperalgesia)、續發性疼痛過敏化 (secondary hyperalgesia)、與鏡像疼痛 (mirror imaging pain)。雖然這種肌肉內組織酸化所誘發的疼痛過敏化現象僅持續幾個小時，假如五天內在同一位置注射同一劑量的酸性生理食鹽水，就會誘發慢性疼痛過敏化，並持續四周左右。這個纖維肌痛症實驗模式提供了一個平台，來驗證組織酸化是如何誘發慢性肌肉疼痛，以及各種酸敏性受體蛋白在這過程中所扮演的角色。上述提到ASIC3就是其中最重要的一個關鍵分子。當ASIC3基因剔除後，實驗小鼠完全不會對肌肉組織酸化有疼痛反應。辣椒素受體蛋白(TRPV1)是另一個重要分子。當TRPV1基因剔除後，肌肉組織酸化仍會誘發疼痛過敏化，但僅能持續幾個小時，無法誘發慢性疼痛。在肌肉組織酸化的實驗，假如同時以藥物來抑制ASIC3 (如：海葵毒素APETx2)或是TRPV1(如：辣椒平capsazepine)，五天後再次的肌肉酸化刺激就僅能誘發短暫的疼痛過敏化現象，而無法誘發慢性疼痛。但是，如果再次的肌肉酸化刺激發生于第二天，仍會誘發7~10天的疼痛過敏化現象。因此，我們可推論出，第一次肌肉組織酸化不僅是誘發了短暫的疼痛過敏化現象、亦讓肌肉痛覺神經產生了可塑性變化。因此，五天以內的再次肌肉酸化刺激，就足以發展成慢性疼痛。顯然，刺激ASIC3 與TRPV1 都會造成肌肉痛覺神經的可塑性變化。 在肌肉酸化的實驗中，若同時抑制ASIC3 與TRPV1 這兩個膜蛋白分子，即可抑制酸所誘發的疼痛過敏化現象。有趣的是，這樣的實驗小鼠對第二天再次的肌肉酸化刺激，竟完全沒疼痛反應！我們可從這個實驗結果得知：除了ASIC3 與TRPV1 之外，還有一個未知、但是很重要的酸敏性受體分子參與了肌肉酸化過程中，慢性疼痛的誘導。而這是一個可以止痛的酸敏性受體分子！
酸的止痛作用
在這個纖維肌痛症動物模式中所發現的“酸止痛”作用似乎顛覆了大家傳統對“痠痛”的想法。我們進一步發現，“酸止痛”作用是透過一種叫物質P (Substance P) 的神經傳導物質來執行。物質P是一種存在痛覺神經末梢的重要神經傳導物質，當痛覺神經被刺激後，在脊髓端的神經末梢會釋放物質P，而促進中樞神經的致敏化，以誘發疼痛。然而，物質P從肌肉端的神經末梢釋放後，可激活痛覺神經上的鉀離子通道，因而抑制神經活性，來達成止痛作用。當肌肉酸化時，酸可激活俱有ASIC3 或TRPV1的痛覺神經，造成疼痛過敏化與神經可塑性變化; 同時亦激活俱有“酸止痛”能力的神經釋放物質P，以抑制疼痛（圖二）。物質P在肌肉中，似乎扮演著煞車的角色。當肌肉酸化發生時，疼痛與止痛的訊息同時被啟動，因此大部分情況下，酸僅會誘發短暫的疼痛過敏化現象; 需要重複的肌肉酸化刺激痛覺神經，才會發展為慢性疼痛，而且這慢性疼痛是可控制的，持續約一個月時間。然而，當我們抑制了物質P這個煞車系統，一次肌肉組織酸化的刺激就足以誘發慢性疼痛。而且，這樣的慢性疼痛會變得無法控制，實驗小鼠會一直痛下去。
這個“酸止痛”作用似乎是許多慢性疼痛的答案，提供了止痛藥開發的新方向。這也許可以解釋為甚麼有些慢性疼痛一旦被誘發，就變成頑抗型的疼痛。
痠或痛？
既然酸（氫離子）可以誘發疼痛、又可止痛，那麼臨床上，痠痛病人到底是抱怨痠還是痛？在中文的概念，痠痛通常是被同時提起。因此，疼痛科醫師在處理病人的慢性疼痛，是沒有分別痠與痛的。在英文的書寫中，雖然有soreness代表“痠”，臨床上亦是當成pain (痛) 來處理。而且，國際疼痛研究協會(International Association for the Study of Pain) 所列舉的疼痛名詞中，並沒有soreness這個字。然而，從我們自身的經驗、社群的討論、以及臨床的初步觀察，九成以上的國人都可以很清楚地說出痠與痛的差別！或許，在華人文化中，因為語言與文字的使用習慣，我們比較能夠理解痠與痛的差別。許多頑抗型的慢性疼痛，或許不僅有痛的成分、還有痠的問題需要被理解與處理。把痠與痛當成兩種不同慢性疼痛的症狀，未來或許比較容易開發更具專一性的止痛藥物，以解決慢性疼痛之苦。
結語
痠痛是一個重要的醫學問題，成因相當複雜。因為組織酸化不僅能誘發疼痛，亦可產生止痛訊息，它與痠痛之間是否存在著因果關係仍未有定論。未來的研究方向需要將痠與痛視為兩種不同的臨床症狀，並且探討背後的分子病理機制，以期能啟發並幫助新一代止痛藥物的開發。
深入閱讀
1. Lin CCJ, Chen WN, Chen CJ, Lin YW, Zimmer A, Chen CC* (2012) An antinociceptive role for substance P in acid-induced chronic muscle pain. Proc Natl Acad Sci USA 109: E76-E83
2. Chen WN, Chen CC* (2014) Acid mediates a prolonged antinociception via substance P signaling in acid-induced chronic widespread pain. Mol Pain 10: 30
3. Sun WH, Chen CC* (2016) Roles of Proton-Sensing Receptors in the Transition from Acute to Chronic Pain. J Dent Res 95(2): 135-142.
圖一：痛覺神經上的四大類酸敏性受體膜蛋白
圖二：酸的致痛與止痛訊息