本院基因體研究中心翁啟惠院長及吳宗益副研究員所領導的研究團隊向來致力於醣分子疫苗研究，繼年初利用Globo H及SSEA4醣分子所製備出的新一代乳癌疫苗後，又獲得了相當大的進展，分別開發出攝護腺癌及抗腦膜炎W135型的疫苗，也進一步瞭解SSEA4之表現及癌細胞擴散的關係。這三項研究成果，近日均發表於國際頂尖化學期刊。

　　大部分的細胞表面如同裹了一層糖衣一般覆蓋著大量的醣分子結構，在不同的細菌及疾病細胞（如癌細胞）上，其醣結構會有所不同，且大部分異於正常的人體細胞。醣分子在疾病細胞上的主要功能為幫助細胞在惡劣的環境下生存，抵抗宿主免疫系統的攻擊，或增加致病力。人類細胞表面的醣衣結構會隨著細胞的生長、分化及疾病而會有所變化，如癌細胞的迅速生長，其細胞表面的醣化反應常呈現明顯的異常，而尋找這些特殊醣分子並利用它們來製備出抗菌或抗癌疫苗或早期檢測工具是醣科學領域的一項重要發展及應用。

　　攝護腺癌症在先進國家中(例如美國)，是男性最常發生的癌症之ㄧ，此外，其死亡人數也在逐年往上攀升。因此，攝護腺癌的預防與治療已是刻不容緩。在2005年， Hakomori教授發現RM2抗原醣分子和攝護腺的惡化情形有正相關，當攝護腺的惡化情形增加時，RM2抗原也會跟著變多，因此是個很好的生物標記(biomarker)，並且有機會利用此分子當成抗原來發展出攝護腺癌疫苗。此次研究團隊領先世界各國，第一次成功以合成的方式將此複雜的醣分子合成出來，並將其接上可引發免疫反應的攜帶蛋白-CRM197，用於製備攝護腺癌的後選疫苗，之後將此疫苗配合先前研究團隊研發出的醣脂質C34當成佐劑，利用老鼠當成疫苗的動物模式，測試結果顯示此疫苗可誘導出具消滅攝護腺癌細胞的有效抗體，並且兼具很好的專一性和生物強度。此研究結果於日前刊載於2013年7月出版之135期《美國化學會期刊》(Journal of the American Chemical Society) 。

　　同時研究團隊亦克服了細菌外莢膜多醣合成的難題，分別製備出貳、肆、陸、捌及拾醣結構的腦膜炎W135型菌的莢膜多醣，並成功地將這些不同長度的多醣分子接在攜帶蛋白CRM197上以形成疫苗，之後藉由小鼠的免疫實驗證實此疫苗可成功誘導出能結合此莢膜多醣的抗體，最後再利用殺菌實驗來驗證此疫苗的功效，結果顯示具四醣結構的多醣分子所製成的疫苗即可誘導出具殺菌活性的抗體。此研究結果將可大大的提升此合成疫苗在醫藥應用上的價值，並將有機會改變現今此類疫苗製備上需要建立相當高生物安全等級的廠房，來大量培養病原菌以獲得疫苗所需之醣抗原的生產方式，因而將可避免病原菌自工廠中擴散出來而造成公共安全的疑慮，更有利的是利用化學合成方式製備出的疫苗是均相結構，因此也使得產品組成分析上較為容易，其品質也較易有好的管控。此研究結果也於日前刊載於國際頂尖《德國應用化學期刊》(Angewandte Chemie International Edition)。

　　此外，研究團隊不僅在疫苗的發展上有好的結果，對於解開乳癌標靶醣分子SSEA-4與癌症轉移的關聯亦獲得突破性的進展。SSEA-4為一種末端唾液酸化的六醣分子醣脂質，中研院基因體中心的研究團隊先前發現此種醣分子高度表現於乳癌細胞及乳癌幹細胞，而不表現在正常細胞中，因此這個分子被視為極佳的標靶分子，可用於設計癌症疫苗或是治療性抗體。此次研究團隊利用結合SSEA-4磁珠以及醣晶片鑑定之技術，順利在MCF-7乳癌細胞內篩選出FKBP4為SSEA-4之專一性結合蛋白。而團隊也發現到利用FKBP4已知之抑制劑：FK-506，可以用來抑制MCF-7內FKBP4之活性，因而有效減少MCF-7表面SSEA-4之分布，接著研究亦證實FKBP4為SSEA-4於細胞內合成後被送往細胞表面之運輸載體。在此之前，科學家們已發現利用FK-506來抑制FKBP4之表現，可以減低腫瘤細胞的惡化。因此，團隊推測，減少癌細胞上之SSEA-4表現量，或使身體產生對抗SSEA-4之抗體(如本研究團隊開發出的新一代乳癌疫苗)，也可以有效抑制腫瘤細胞惡化之機率。這個創新的發現，使我們更加釐清SSEA-4與癌症的關聯，也提供了癌症治療的重要訊息。這項結果，也於日前刊登在《美國化學會期刊》。

　　有關攝護腺癌及腦膜炎W135型菌疫苗已於日前技轉給業界做進一步的開發。

攝護腺癌疫苗研究的第一作者為台大化學系博士生莊宏揚，腦膜炎W135型菌疫苗研究的第一作者為本院基因體中心與陽明生化所合辦博士學程之博士生王嘉宏，而解開乳癌標靶醣分子SSEA-4與癌症轉移的關聯之研究第的一作者為台大化學系博士生洪鼎鈞。這些研究之研究經費由中研院及國科會資助。

　　相關論文連結：

1. Chuang, H.-Y., Ren, C.-T., Chao, C.-A., Wu, C.-Y., Shivatare, S. S, Cheng, T.-J. R., Wu, C.-Y., Wong, C.-H. “Synthesis and Vaccine Evaluation of the Tumor Associated Carbohydrate Antigen RM2 from Prostate Cancer.” J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 11140-11150. http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/ja403609x

2. Wang, C.-H., Li, S.-T., Lin, T.-L., Cheng, Y.-Y., Wang, J.-T. Wang, Cheng, T.-J.R., Wong, C.-H., Wu, C.-Y.“Synthesis of Neisseria meningitidisserogroup W135 capsular oligosaccharide for immunogenicity comparison and vaccine development.”Angew.Chem. Int. Ed. 2013, 52, online.

   http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201302540/pdf  

3. Hung, T.-C., Lin, C.-W., Hsu, T.-L., Wu, C.-Y., Wong, C.-H. “Investigation of SSEA-4 Binding Protein in Breast Cancer Cells”, J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 5934-5937. http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/ja312210c