◆◇訪法實錄◆◇ 訪法紀行之一 實驗室見聞摘錄（下） 化學研究所研究員甘魯生 (九)生物物理化學實驗室，主持人是Hartmut Fritzsche教授，這實 驗室座於德國的Jena。Jena是一個大學城，其中有十分之一的 人口是學生，是個小城，東西德分裂時是屬東德，所以這小城 二次大戰之後即被共黨統治，直到德國統一。 生物物理化學實驗室屬分子生物研究所，並不在主校區。在東德 時代這是一個獨立的研究所。也是全世界最大的一個研究所，那時 研究人員有上千人。統一後分成五個所，其中三個：Molecular Biology（分子生物），Experimental Microbiology，及Virology 三個比較學術性的所劃到大學名下。另外二個：Molecular Biotechnology和Natural Compounds，比較有商業潛力，由私人財 團經營。五個所仍在同一校區，所以合作上沒有障礙。比如在那裡 做 staphylokinase的研究，不愁試料的來源，因為這是Molecular Biotechnology研究所研究有成的東西，已建一座實驗工場在模擬大 量生產了。還有大型儀器（如核磁共振儀）可以互相借用。 Fritzsche教授是作者早年友人，曾一起發表論文。作者來法後即 與聯絡，Fritzsche教授得知即立刻邀作者前往訪問，並詳細說明如 何乘火車。於是作者欣然應允，愉快的前往。Fritzsche教授和作者 的背景很相似。也是用物理方法研究生物大分子。在DNA結構方面有 平行雙螺旋，他設計出的鹼基順序在低濃度、鹽條件下可形成平行 雙螺旋。但在高鹽下可形成四重螺旋！這是除G-quartet之外的四重 螺旋（Nucl. Acids. Res., 1997, 25, 822）。第二個題目是DNA 雙螺旋彎曲的研究。這個題目也相當熱門，因DNA的形狀和基因表現 有關。他在某種順序中找到了DNA兩種型構的交接處（Biophys. J., 1997, 71, 3344）。第三個題目是DNA和蛋白質結合的關係，自然免 不了以staphylokinase為題材（Biochim. Biophys. ACTA, 1996, 1294, 168）以及和胜肱在小溝（minor groove）作用情形（J. Biomol. Str. Dyn., 1997, 14, 595）。自然他對核酸三螺旋有興 趣，他發表了以抗癌物質SN-10871能增高三螺旋形成的論文（J. Biomol. Str. Dyn., 1997, 14, 317）。Fritzsche教授對IR有獨到 的研究，IR設備很齊全。許多研究成果即以IR完成。最近他開始研 究脂肪酸及細胞膜，這是一個正確的方向。 德國到處整潔，實驗室也不例外。令人覺得十分舒服。但最令人 羨慕的是人力的充沛。Fritzsche教授實驗室中博士級研究人員有七 人！各司其職，個個經驗豐富，助理三人。作者曾和其中三人（有 人休假）討論，每人的筆記本之工整也是令人敬佩。第二天上午再 和大家一起討論核酸三螺旋的研究，並正式提出具體的合作計畫。 作者無意間發現我國和Molecular Biotechnology研究所在一九九 四年五月三十一日至六月四在Jena開了一個中德Biotechnical Drugs研討會。我方有十二人參加。所以我們和Jena的關係還蠻近的 嘛。希望下次這個研討會能在台北舉行。也希望在不久的將來能邀 Fritzsche教授來華訪問，我們的關係必定能加強。 (十)微生物有機實驗室，主持人是M. A. Abdallah教授，Abdallah 教授早年曾是Biellmann教的博士後，所以也是一位有機化學家 。他研究的主題是觀察三價鐵離子〔Fe（III）〕如何穿過細胞 膜。一個很重要的課題（Tetrahedron Let., 1997, 38, 97） ，但又不失化學家本色。相信對我們有啟發作用。 (十一)核磁共振實驗室，主持人是R. Graff博士，這個實驗室純為 服務性質。 (十二)核磁共振微造像實驗室，主持人是Klaus Zick和Volker Lehmann 二位博士，這個實驗室設在Bruker Instruments, Inc.之內。 Bruker是家德國公司，它的產品種類很多，從醫療 儀器到（觀光用）潛艇都有。我們比較熟悉的是分析儀器，尤 其是核磁共振和質譜儀。這次就為了去瞭解核磁共振微造像而 去走了一趟。Bruker設在Rheinstetten，這是一個很小的地方 。在離法國北部大埠Karlsruhe的西方靠南一點，離該市火車站 約十公里。公司房舍和萊茵河很近。佔地很大，有意思的是對 面即住家，不像是一個工業區，門前的馬路上有高壓電線，所 以馬路兩旁的住宅及Bruker的辦公室都幾乎在高壓電線之下。 這裡是核磁共振儀的總部，除了少數電路板由別處製造外，其他 組件都是在這裡生產，拼裝測試之後運出。後來作者在參觀時看到 兩部400 MHz（皆附有微造像設備）已組裝完畢正待搬運。 核磁共振造像（醫院管它叫磁振造像）也許大家並不陌生。不過 認為試料一定要是水或含水的（如人之血肉之軀）。以往所謂固態 造像是很複雜的技術。但由電子設備的快速發展，現在己不是問題 了。所以它的應用很廣。比如說藥廠想知道所製的藥片壓得是否均 勻，膠囊有沒有（很小）破洞。用別的辦法很難辦到，用核磁共振 造像可說是一目了然（J. Pharma. Sci., 1995, 84, 283）。用不 能動的東西作試料的好處是可以觀察久一些。所以大都用三維空間 造像。這和醫院所用的不一樣，醫院用切片式的，是二維空間造像 ，再一片一片連起來，所以切片方向的解析度低（16至20片），但 好處是快。三維空間造像可使每一個軸至少有256個切片，解析高， 以後再由任何一個切面來看都一樣清晰。需要時還可以看到每一點 （voxel）內的光譜。但壞處是費時久。如果試料在短期沒有變化就 可彌補這個缺點。在生命科學範疇內用來做植物是相當理想（C. R. Acad. Sci.， Paris, 1997, 320, 131）。如果把依時間紀錄下來 的像串起來，可以電影方式表現，效果相當震撼。 在材質方面應用亦廣。甚至可以應用在完全沒有氫原子的物品。 這時要用反造像法，就是把此物浸在水（或油）中，去看水的像， 在顯示把反差倒過來就成了。如果東西有不必要的裂痕，在這方法 下是無所遁形。另外的好處是可以看小的試料（以mm計），造像的 厚度則以微米計。這要看探頭的大小以及磁坡斜率的高低。 (十三)Wang NMR，主持人是Bert Wang（王守田）博士，回國時取道 美國，順便再訪問兩家公司，它們的產品都是科技研究成果， 他們創業的過程也許值得我們的借鏡。 Wang NMR公司在美國加州Livermore市。離舊金山五十哩。負責人 王守田是史丹福大學物理博士，是公司總裁。王氏公司已有十四年 的營業歷史。作者與王博士已認識十三年。名雖曰NMR，但過去主要 的產品是以超導磁場磁體為主。國內化學界一向買整套NMR系統就對 他公司產品不像Bruker, Varian等那樣熟悉。當作者訪問王氏公司 時王博士很驕傲的展示三台300 MHz（磁場強度7 T），一台600 MHz （磁場強度14.1 T）以及一台1000 MHz（磁場強度23.5 T，世界最 高場強）的線圈，那是他們三年前替Battelle Pacific North West National Laboratory花了五十萬（美金）發展成功的NMR磁體。此 外王博士也讓作者看了一台正在發展中的7T的ion cyclotron resonance（ICR）磁體線圈。最後他帶作者去看一台已發展成功的 1T open air MRI system。他說這是世界獨一無二的MRI發明。 此次作者去看王氏公司的原因是他們已開始生產300 MHz NMR 整 套系統。而且要把一架借給本院，讓化學所同仁試用一段期間。一 來可做為打開台灣市場的廣告，二來可賣給本院或台灣其他單位。 王氏公司300 MHz NMR是屬於Routine NMR。特性是易操作，可推動 ，速度快，價格低。它可以放在任何地方，不需要成立NMR中心。這 是因為王氏自製磁體裝有很好的超導磁屏，他親自表演一下，將一 串鐵鑰匙貼在磁體外殼上都不會被吸引。這種產品的特色多而價格 便宜（約 Bruker或Varian同型儀器之三分之一價格）。所以在市場 上會有一定的競爭力，明春宣佈接受訂單。 臨行前作者及王博士夫婦在他們的四萬平方呎公司總部前合影留 念。 (十四)CellGene L. P.（明因公司），負責人是曹安邦院士。是一 家在美國成立了一年九個月的新公司，股票尚未上市。本院院 士曹安邦博士創立的，公司及實驗室設在馬里蘭大學巴爾的摩 分校校園內。曹院士現已從約翰霍普金斯大學退休，所以現在 專心創業。 明因公司的業務是檢查在血液中的癌細胞及孕婦血液中的胎兒細 胞。利用antisense/antibody的原理所製造的探針（probe），可以 和細胞漿、細胞核和染色體特定的部位的核酸/抗原分子結合，如果 它也攜帶一螢光劑，則很容易在顯微鏡下看到它在各部位顯影。這 實驗技術本是用來研究染色體三度空間結構的。現在用來檢測細胞 特定區和各種探針分子有無結合，可以說是該技術的新用途，準確 度很高。剩下來的是剔除假陽性反應，這個問題在做染色體結構時 已一併解決了。答案是用多重探針標幟顯影。通常是用三個到六個 ，明因公司是全球第一個同時可用七個標幟探針作染色的公司。每 個帶不同波長的螢光，如此可將細胞假陽性反應的可能性完全排除 。而且能在十億個血球細胞中篩選出一個癌細胞，靈敏度非常之高 。現在能在血液中檢測的癌細胞是攝護腺癌（Urology, 1997, 46, 881）及乳癌。作者在今年（一九九七）八月訪問該公司實驗室時， 正在研發電腦化顯微鏡的軟體及硬體的配套，將來的顯微鏡檢驗與 影像攝影及存取一切自動化。曹院士並透露明因公司將在今年十一 月正式對外營運，收費檢驗。曹院士的創業樹立了一個由研究成熟 ，申請全球專利，至實際產品（癌細胞影像）商業化開發及對提供 血液的病人和主治醫師的服務的典範。 結語 拉拉雜雜的寫了一大堆，無非是把作者在法（及德、美）國訪問 的實驗室所作的研究儘量介紹給大家。為了保証是最新，最尖端的 研究，所以引用的論文都是這兩年的，除了一篇之外不會早過一九 九四年。作者擁有所引用的論文。如果讀者有需要閱讀某篇而不方 便在圖書館取得的話，觀迎和作者聯絡。 後記：化學所前所長周大紓研究員，也是這交換教授計劃的發起 人之一因患癌症於八月十一日住院開刀，結果情形良好。希望所有 讀者一起預祝他早日康復。（全文完） 【本訪法實錄之（上）、（中）兩篇，分別刊登於週報第639及 640期】