神經母細胞瘤是一種目前最常見的小兒顱外固態惡性腫瘤,好發於嬰幼兒時期,臺灣目前每年約有30個病例確診,由於其好發於腎上腺,致使早期的發現不易,約有一半以上的病童在診斷時便已發生了多處轉移或擴散,治療成效往往不彰,嚴重威脅病童生命。

目前神經母細胞瘤的致病原因尚屬不明,廣泛認為是由於神經脊細胞 (neural crest cell) 不正常分化導致,為了解其中機制,本院細胞與個體生物學研究所廖永豐副研究員、國立臺灣大學生命科學系李心予教授、與臺灣大學醫學院附設醫院許文明醫師,共同組成轉譯醫學研究團隊經過近十五年的努力,透過比對病患腫瘤檢體的基因表現差異,發現芳香烴接受器 (Aryl hydrocarbon receptor) 的表現量對於病患的癒後表現有顯著之正相關,更進一步證實芳香烴接受器確實於神經系統的分化發育扮演重要的調控角色。本團隊亦運用自行研發之篩選平台,鑑定出新穎的芳香烴接受器內源性配體,藉以應用於神經母細胞瘤之治療。研究成果於近日刊登於《癌症研究》(Cancer Research)以及《美國化學學會化學神經科學》(ACS Chemical Neuroscience) 期刊,針對此一療法也已提出多國專利申請。

 

(圖一)以Kynurenine活化芳香烴接受器可有效促進細胞分化作用並抑制神經母細胞瘤的生長及擴散。臺大醫院小兒外科主治醫生許文明教授表示,MYCN是神經母細胞瘤一項重要的預後診斷因子,MYCN基因的大量重覆表現往往代表腫瘤的高度惡化及不佳的癒後表現。病患檢體中的芳香烴接受器的表現量不僅與MYCN基因呈現顯著的負相關,且芳香烴接受器表現量高的患者往往具有較佳的癒後表現,是一個相當好的臨床診斷因子。

李心予教授是芳香烴接受器配體篩選平台的發明者,他指出,芳香烴接受器原先被認為是環境汙染物戴奧辛的接受器,然而近來眾多研究紛紛指出其為一具有多重生理功能之轉錄因子,參與了諸如免疫反應、細胞週期調控以及胚胎發育等生理功能。經由該團隊內源性配體的鑑定,一種稱為四氫皮質酮(Tetrahydrocortico-sterone)的神經活性類固醇被首度證實為芳香烴接受器的內源性配體,再次驗證了芳香烴接受器於神經生理的重要性。透過細胞與斑馬魚神經發育模式,芳香烴接受器的大量表達與四氫皮質酮的處理皆確實能夠促進神經細胞分化。

而廖永豐副研究員的團隊則藉由芳香烴接受器促進神經分化之特性,利用小鼠模式探討利用配體活化芳香烴接受器訊息傳遞路徑的方式,誘導神經母細胞瘤分化以減緩腫瘤生長的可能性,其結果也證實給予內源性配體的治療不但有效地減緩了異體移植的神經母細胞瘤之生長,對於神經母細胞瘤易轉移之特性亦有良好之預防效果。

這些研究成果除了為解開神經母細胞瘤致癌機轉貢獻了進一步的線索,亦為病患提供了一個新穎且相對安全的治療方式。四氫皮質酮應用於神經母細胞瘤治療的前臨床測試正持續進行中,在確認療效及其他藥物動力學測試完畢後,將有望正式進入臨床研究。

本跨領域團隊由廖永豐、李心予及許文明教授團隊組成。研究團隊成員包括吳沛翊博士(第一作者)、游益興博士、林岳謙博士、張育慈、陳建欽醫師、林貫浤博士、王柏堅博士、劉彥麟醫師等人共同參與。

本研究計畫經費由中研院、科技部及臺灣大學醫學院附設醫院共同支持。這項研究成果,是由多位院內及院外老師的實驗室共同參與完成的合作成果。實驗結果也從細胞生物化學,擴展到利用基因轉殖斑馬魚和癌症異體移植小鼠的神經母細胞瘤疾病模式進一步驗證。同時也從人體癌組織檢體,獲得與神經母細胞瘤癌變關聯性的研究佐證。將可提供給科學界及生技藥廠更多開發神經母細胞瘤新藥的方針。

 

其他參與研究計畫合作人員如下:

  • 國立臺灣大學:游益興博士、林岳謙博士、林寬浤博士、戴佑玲博士、沈湯龍教授、張耆豪、陳偉民、詹雅雲、莊佩筠、蔡子晴、張震東教授、阮雪芬教授、許文明教授、李心予教授。
  • 嘉義基督教醫院:陳建欽醫師。
  • 台北醫學大學:劉彥麟醫師。
  • 國家衛生研究院:黃秀芬醫師。

 

這項研究成果已分別發表在美國癌症學會發行的《癌症研究》(Cancer Research)期刊2019年8月20日出版的線上初稿集(https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2019/08/20/0008-5472.CAN-18-3272),及美國化學學會發行的《化學神經科學》(ACS Chemical Neuroscience)2019年9月出版的期刊內(https://doi.org/10.1021/acschemneuro.9b00273)。這項研究成果正在申請專利,期待國內外生技藥廠能接手,繼續推動將此研究成果進行臨床前及臨床測試。

 

研究成果請詳閱論文全文:

“Activation of Aryl Hydrocarbon Receptor by Kynurenine Impairs Progression and Metastasis of Neuroblastoma.” Cancer Res., doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3272.

(https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2019/08/20/0008-5472.CAN-18-3272)

“Novel Endogenous Ligands of Aryl Hydrocarbon Receptor Mediate Neural Development and Differentiation of Neuroblastoma.”ACS Chem Neurosci., 10: 4031-4042, 2019.

(https://doi.org/10.1021/acschemneuro.9b00273)

 

(細胞與個體生物學研究所)