人體基因編輯的現況與未來

2020 年諾貝爾化學獎出爐,基因編輯技術 CRISPR 發明者–珍妮佛.道納 (Jennifer A. Doudna) 以及埃馬紐埃爾.彭蒂耶 (Emmanuelle Charpentier) 兩位女科學家同摘桂冠!基因神剪 CRISPR 宛如科技魔戒,威力橫掃全球,大多數科學家積極用它改良物種,甚至人類自身。但,編輯人體基因已經安全,毫無副作用嗎?中研院生物化學研究所助研究員凌嘉鴻,曾在本次諾貝爾獎得主珍妮佛.道納博士的實驗室工作,見證 CRISPR 研究的爆炸性突破,也深知基因編輯的技術與倫理界線。比起拿起 CRISPR 神剪改造人類,他更想把這把剪刀改得更安全。

問您是人體基因編輯的專家,去年發生基因編輯寶寶的爭議,您怎麼看?

答「基因編輯寶寶事件」是中國生物學家賀建奎和他的團隊,利用 CRISPR 技術,修改人類受精卵的 CCR5 基因,目的是讓胚胎在發育過程中對愛滋病毒免疫。

2018 年 11 月,賀建奎宣稱:已有一對基因經過編輯的雙胞胎姊妹誕生。這對姊妹的父親是愛滋病帶原者,但兩姊妹出生後證實均未感染愛滋。

當父母有一方是愛滋帶原者,胚胎發育的過程中就可能會感染愛滋病毒。賀建奎宣稱,經由剪除 CCR5 基因,可以讓胚胎對愛滋病毒免疫。
示意圖來源│iStock

問寶寶不會感染愛滋,聽起來很棒啊,為什麼全世界科學家都跳腳?

答主要原因有三:

一、這個實驗是沒有必要的冒險!當夫妻一方感染愛滋病,又想要生下健康寶寶,可以有更好、更安全的醫療方案,不需要進行風險還很大的基因編輯。

二、這次基因編輯的雙胞胎,只有一個實驗成功,另一顆受精卵雖然也放入 CRISPR ,卻沒有切掉 CCR5 基因。但是,賀建奎竟將這顆實驗失敗的受精卵,也放到母體孕育,這讓科學界無法接受!

因為這顆失敗的受精卵,不但沒有達到抗愛滋的醫療初衷,出生的寶寶還必須承受巨大的風險。如果 CRISPR 剪到其他基因,可能為這個新生命帶來難以承受的後果。

三、雖然剔除基因 CCR5 可能抵抗愛滋病毒,但這個基因會不會有其他重要、人類還沒發現的功能?剪掉這個基因會不會造成嚴重的副作用?目前的科學仍無法預料。

問看來基因編輯寶寶現階段還是母湯啊!您目前在改造人類的什麼基因呢?

答CRISPR 門檻很低,許多人很快跑到應用面。但我比較關心安全性、副作用等問題。

在細胞裡丟進一把剪刀和 DNA,難道細胞完全沒反應嗎?我不太相信。

最近我的實驗室發現,細胞對外來 DNA 跟 RNA 的免疫反應很激烈:細胞會認出這些 RNA 跟 DNA 不是自己的,產生發炎反應,甚至放出求救訊號:「有奇怪的 RNA 或 DNA 出現!」如果細胞會對 CRISPR 出現發炎反應,未來想在活體上進行治療,問題就很大。

另一個重要的問題:雖然現在有一把精準有效的基因剪刀,但修復過程是細胞在控制,跟剪刀一點關係都沒有。理想狀況下,當 Cas9 剪開 DNA 時,會有機會更改 DNA,但細胞願不願意將正確的 DNA 片段接上去?當細胞已出現發炎反應,它會怎麼修復 DNA?目前仍沒辦法掌握。

問細胞會怎麼修復自己的 DNA?

答最重要的 DNA 修復方式有兩種:

一種是非同源性末端結合 (NHEJ):直接將 DNA 雙股斷裂的尾端拉近、黏上。如果細胞選擇這條路,就不會接受外來的 DNA 片段。

一種是同源性重組 (HDR):正常的 DNA 有兩副,今天斷在某一副的某個位置,另一副通常不會這麼巧合斷在同一個位置,可以作為修復模板,複製一段正確 DNA,接在 DNA 的斷口處。

細胞修復 DNA 有兩條路,NHEJ 是直接把斷裂處接起來,HDR 是拿另一副 DNA 做模板複製正確的 DNA 片段,接在斷裂處。當細胞選擇走 HDR,才有可能接受外界送入的正確基因。
圖說設計│黃曉君、林洵安 資料來源│凌嘉鴻│iStock

當細胞選擇走 HDR 這條路,才有可能接受接受我們送進去的 DNA 片段,完成基因編輯。可惜的是,細胞喜歡走 NHEJ,直接把斷掉的 DNA 兩端接起來,雖然這條路破壞性很大,DNA 序列可能多一些、少一些,無法指揮細胞做出正確的蛋白質。

 

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https://research.sinica.edu.tw/gene-editing-baby-aids-dna-repair/

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