由左至右為本院基因體研究中心沈家寧副研究員、胡春美助研究員、中醫大吳恒祥助理教授、臺大醫院鄭永銘醫師、張毓廷醫師

胰臟癌確診時,通常患者的腫瘤細胞已發生轉移,增加治療難度。本院李文華院士帶領本院基因體研究中心與中國醫藥大學新藥開發中心之跨機構研究團隊,破解胰臟癌細胞的訊息傳遞機制,並合成多胜肽分子,可以阻斷致癌訊號傳遞,抑制癌細胞的生長與轉移。實驗顯示能有效延長胰臟癌小鼠的壽命,而且不會影響正常的免疫反應。研究成果已於本(3)月初發表在國際期刊《科學轉譯醫學》(Science Translational Medicine)。

胰臟癌存活率低,是攸關全人類健康的重大議題。李文華院士帶領的研究團隊曾於2015年發現,胰臟癌腫瘤細胞的細胞膜上會出現大量受體(註一)「IL-17RB」,與配體相互結合後,便會啟動一連串反應,刺激細胞增生或轉移。團隊據此研發抗體藥物,藉由減少IL-17RB與配體「IL17B」結合機會,降低癌細胞轉移機率。鑽研胰臟癌多年、同時也是團隊成員的本院基因體中心胡春美助研究員表示,當時已確認受體IL-17RB是刺激胰臟癌細胞轉移的重要因素,但仍不清楚分子內部的訊息傳遞機制。團隊參考肺癌「表皮生長因子受體(EGFR)」(註二)抑制劑的研發歷程後,認為此項胰臟癌研究值得持續推進,以進一步改善胰臟癌治療效果。

後續研究發現,IL-17RB不僅出現在癌細胞上,也會出現在正常免疫輔助型T細胞(Th2)上,而且免疫細胞若缺乏IL-17RB,反而影響免疫訊息傳遞,導致人體容易受微生物感染。因此,最佳治療方法是了解IL-17RB於癌細胞與免疫細胞上的差異,再發展標靶藥物。如此一來,可在不影響患者免疫能力的前提下,同時防範癌細胞擴散。

經過多年反覆驗證,研究團隊終於成功破解IL-17RB的致癌機制,並合成出一種多胜肽分子,可有效解決上述難題。論文第一作者、中醫大吳恒祥助理教授解釋,不同於免疫細胞,在胰臟癌細胞表面大量出現的IL-17RB,容易兩兩結合,形成同質雙聚體。當同質雙聚體遇到配體IL-17B後,就會召喚激酶「MLK4」,催化蛋白質磷酸化,有如按下開關般,啟動後續一連串致癌訊號。研究團隊設計出的多胜肽分子是一組胺基酸序列,可在細胞內特定位置取代激酶MLK4,與受體IL-17RB結合,阻止激酶與受體交互作用,藉此阻斷癌化訊號傳遞。

研究團隊表示,此多胜肽分子可以在胰臟癌細胞內找到正確「鑰匙孔」並事先「卡位」,防止激酶MLK4前來「解鎖」啟動反應開關;相較於先前研發的抗體藥物,治療更為精準,不影響患者免疫力。實驗結果顯示,罹患胰臟癌的小鼠若施打此種胜肽分子,癌細胞轉移至肝臟與肺臟的機率大幅下降,壽命也因此延長。未來團隊期望能繼續深化研究,研發出效果更穩定的小分子藥物,協助胰臟癌患者進行標靶治療。

本研究論文為 “Characterization of Initial Key Steps of IL-17 Receptor B Oncogenic Signaling for Targeted Therapy of Pancreatic Cancer”。研究團隊成員有本院李文華院士、胡春美助研究員和沈家寧副研究員;中國醫藥大學吳恒祥助理教授;臺大醫院田郁文醫師、張毓廷醫師、章明珠醫師和鄭永銘醫師。

論文全文:https://stm.sciencemag.org/content/13/583/eabc2823

圖1(研究成果):多胜肽分子的作用示意圖
此圖左半邊為正常免疫輔助型T細胞 (Th2),受體IL-17RB在此可以傳遞免疫反應訊號。此圖右半邊為胰臟癌細胞,IL-17RB在癌細胞上反而會召喚激酶MLK4,啟動致癌反應。研究團隊合成的多胜肽分子,可與激酶MLK4競爭,阻止激酶與受體IL-17RB結合,藉此阻斷後續癌化訊息傳遞。

圖2(原理解說):IL-17RB致癌訊息傳遞
在癌細胞膜表面,受體IL-17RB大量出現,因此配體IL-17B結合後會形成同質雙聚體,同質雙聚體找到後,就會在細胞內部召喚激酶MLK4,啟動致癌訊號,催化癌細胞增生及移轉。


(註一)受體(receptor)是存在於細胞膜上的蛋白質分子,可想像成訊號接受器。配體(ligand)則是可與相對應受體結合的物質,例如荷爾蒙、神經傳導物質、藥物等。受體和相對應的配體存在高度專一性,有如鎖頭和鑰匙,唯有鎖孔符合才能「解鎖」,進而啟動反應。細胞膜上的受體「IL-17RB」如果遇見配體「IL-17B」,便會如鑰匙解鎖ㄧ般啟動反應。「IL-17RB」名稱中的R指的就是「receptor」。

(註二)EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是肺癌表皮生長因子受體。一旦損壞,就算沒有接收到生長因子物質,仍會刺激表皮細胞持續成長、突變,最後形成腫瘤。