癌症免疫療法可望更精準!在癌症研究中,上皮細胞黏附分子(EpCAM)被廣泛認為是辨認癌細胞的重要標的。近期,本院細胞與個體生物研究所特聘研究員兼任生醫轉譯研究中心主任吳漢忠的研究團隊發表了一項研究成果,解開EpCAM如何促進癌細胞生長,以及如何中止這項機制之謎。團隊研發的新抗體EpAb2-6對癌症的診斷、標靶治療及造影都深具發展潛力,近期已刊登在國際期刊《癌症研究》(Cancer Research)。

EpCAM是一種在細胞膜上的蛋白質,常見於上皮組織和大量表達於惡性腫瘤中,與細胞黏附、遷移、增殖、分化及腫瘤發生、進展有關。研究團隊發現,它會透過訊息傳遞來穩定PD-L1的蛋白;而PD-L1正是使腫瘤細胞得以逃脫身體免疫系統監控、導致癌症惡化的蛋白質!目前,已證實只要抑制免疫檢查點蛋白(例如 PD-1 或CTLA-4)就能有效治療癌症,這也就是2018年獲得諾貝爾生理醫學獎肯定、在醫學界備受重視的「癌症免疫療法」。

為了能精準辨識出癌細胞膜上的EpCAM,研究團隊研發出相對應的中和性單株抗體EpAb2-6,可抑制EpCAM的訊息傳遞功能、降低癌細胞中PD-L1蛋白的表現,進而導致腫瘤細胞死亡及活化T細胞殺死癌細胞的能力。在大腸癌的動物實驗中,EpAb2-6展現了絕佳的腫瘤抑制能力及大幅提升小鼠的存活率。此外,在肺癌的動物實驗同時使用EpAb2-6 和PD-L1抗體Atezolizumab的「聯合療法」,可有效抑制腫瘤的生長。這些發現不僅更深入剖析EpCAM促使癌症惡化的分子機制,對未來臨床上治療EpCAM過量表現的癌症,也提供了結合免疫療法的新策略。

吳漢忠表示:「EpCAM可見於許多種癌細胞,如:大腸癌、肺癌、口腔癌、胰臟癌等,因此,可以預見這項研究成果未來將被廣泛應用在各種不同的癌症診斷和治療。」經實驗證實,這種中和性抗體EpAb2-6能與多種癌細胞的EpCAM結合,也能有效抑制腫瘤的生長和轉移,延長小鼠壽命。目前,此人類化中和性抗體EpAb2-6在癌症的診斷、標靶治療及造影的應用,深具發展潛力,已取得世界多國的專利,並獲科技部價創計畫5,000萬元的支持,成立新創公司進駐國家生技研究園區,未來可望化研為用,造福人群。

值得注意的是,EpCAM對人體並非只有負面影響。在一系列開創性的研究中,吳漢忠團隊發現它其實對人體的幹細胞有正面的幫助。例如:EpCAM會高度表現在未分化的人類胚胎幹細胞,可直接調控多能基因,幫助維持胚胎幹細胞的多能性。此外,研究團隊也透過EpCAM,推進了2012年諾貝爾得主山中伸彌的研究成果。原本,使纖維母細胞重編程成為誘導型多能幹細胞需要4個山中伸彌因子,但有了EpCAM,只需1個山中伸彌因子即可成功;而團隊也發現EpCAM對骨頭的生成亦有幫助。總而言之,這些研究成果有助於開發更高效的重編程策略及維持幹細胞的多能性,代表EpCAM蛋白也可應用在幹細胞的研究、組織工程或再生醫學等。

本研究論文<EpCAM signaling promotes tumor progression and protein stability of PD-L1 through the EGFR pathway>已於2020年11月16日正式發表。研究團隊有吳漢忠特聘研究員及2位共同第一作者:碩士生陳皓年與梁剛豪博士。

論文全文:https://cancerres.aacrjournals.org/content/80/22/5035

研究團隊發現EpCAM的細胞外區域(EpEX)可以藉由其EGF相似區域一結合EGFR,活化下游的AKT與MAPK訊息傳遞,進而抑制與細胞凋亡相關的轉錄因子FOXO3a的作用,並穩定免疫檢查點蛋白之PD-L1配體的表現,最終促使癌症惡化。在利用EpAb2-6抑制EpCAM/EpEX活性下,可以降低AKT與FOXO3a的磷酸化,進而活化並增加FOXO3a在細胞核的累積與其下游基因HtrA2的表現,最終導致細胞產生細胞凋亡。EpAb2-6也可以藉由降解PD-L1蛋白,進而增加CD8+ T細胞毒殺癌細胞的能力。

(細胞與個體生物研究所)