本院生物化學研究所陳瑞華特聘研究員(右)、陳鈺軒博士後研究員(左)

脂肪肝是國人常見的肝臟疾病,早期沒有明顯症狀,長期下來卻可能演變為肝炎、肝硬化或肝癌,是不可忽視的肝臟殺手。本院生物化學研究所陳瑞華特聘研究員團隊發現一種操控細胞自噬(autophagy)的新機制,經動物實驗證明能抑制脂肪肝(註一)形成。研究成果已於本(2021)年2月發表在國際期刊《自然通訊》(Nature Communications)。

細胞自噬是細胞的主要資源回收機制,可消除細胞內的老舊廢物,或選擇性地清除細胞內的過多脂肪,即「脂肪吞噬作用」,讓細胞產物在合成、降解、再利用等過程之間維持平衡狀態。陳瑞華研究團隊發現一個名為UBE3C的泛素(註二)接合酶與一個名為TRABID的去泛素酶,能共同調控細胞自噬因子VPS34,維繫細胞自噬作用的平衡。

UBE3C抑制細胞自噬、TRABID促進細胞自噬

陳瑞華解釋,VPS34因子與細胞自噬作用有關。UBE3C藉分枝型泛素化(註三)修飾VPS34蛋白質,導致VPS34降解(degradation),被分解為小片段,抑制細胞自噬功能。反之,TRABID則去除VPS34的泛素化修飾,使其不被降解,促進細胞自噬。因此,在正常生理狀態下,UBE3C和TRABID宛如一陰一陽,透過共同調控細胞自噬因子VPS34,藉以達到細胞內的恆定狀態。

TRABID表現量下降 無法啟動細胞自噬機制

研究團隊透過老鼠實驗,以高脂飼料餵食小鼠誘發產生脂肪肝,發現這些小鼠肝細胞內TRABID表現量下降,導致肝臟細胞的自噬作用無法啟動,進而造成脂肪肝。對食用高脂飼料的小鼠注射以腺病毒載體攜帶的TRABID基因,四週後從細胞切片觀察,團隊發現肝臟油脂含量明顯減少,能抑制脂肪肝形成。

目前脂肪肝缺乏有效治療藥物。研究團隊表示,「本研究對於此相關疾病的治療提供新契機,若能研發出提高TRABID表現或其活性的藥物,則可能阻斷脂肪肝的形成,進而預防肝功能異常、肝臟發炎等相關疾病。」

本論文第一作者為本院生化所陳鈺軒博士後研究員,研究團隊包括本院生化所陳光超副研究員、吳昆峯助研究員、林淑妤技師、以及陽明交通大學蔡亭芬教授。研究經費由本院及科技部攻頂計畫共同支持。

論文全文連結:https://www.nature.com/articles/s41467-021-21715-1


(註一)本研究針對「非酒精性脂肪肝」,成因包括肥胖、高血脂、糖尿病、C型肝炎及長期服用類固醇等藥物。
(註二)泛素(ubiquitin):由76個胺基酸所組成的蛋白質,多數存於真核細胞中,功能為標記需要分解掉的蛋白質。
(註三)泛素化是一種重要的細胞調節過程,可調節、代謝細胞中蛋白濃度,並去除過多、受損或突變的蛋白質。蛋白質修飾過程必須經過3種酵素逐步作用,其中最重要的是第3步,它決定了泛素要接在哪一個蛋白質上。