人體依賴免疫系統對抗病毒,但免疫反應如果過激,反而造成器官損傷或衰竭,直接導致患者死亡。中研院基因體研究中心謝世良特聘研究員長期研究發現,登革病毒會刺激血小板產生胞外囊泡和微泡,進而攻擊白血球,導致發炎病症。研究團隊據此研發抗體,減緩發炎反應,已成功將感染登革病毒的小鼠存活率提升至 90%,並於 2019 年 6 月刊登於《自然通訊》(Nature Communications)。面對新冠病毒等新興傳染病,此種「減緩發炎」為主的創新療法,將有機會大幅降低患者死亡率。

為了維護人體的穩定與和平,免疫系統一旦偵測到外來入侵物,即啟動發炎反應,召喚免疫細胞圍剿入侵者。但發炎反應如果過度,往往會對自身臟器造成嚴重傷害。以登革熱(dengue fever)為例,免疫過激會造成「出血性登革熱」,嚴重將造成休克;最近新冠肺炎造成的肺纖維化,也是免疫過激的結果。

若想找出更有效的抗病毒治療策略,必須深入了解病毒與免疫系統的互動機制。

 

 免疫反應宛如雙面刃

當病毒侵入人體,體內免疫細胞會立刻發動攻擊,如本文主角—-巨噬細胞(macrophage)與嗜中性白血球(neutrophil)兩種白血球。

嗜中性白血球,會吞吃入侵者,如果敵人太多,甚至會「自爆」釋放出自己的網狀遺傳物質(deoxyribonucleic Acid, DNA)黏住細菌,再由附著在 DNA 的酶將其殺死、清除,這個過程稱作嗜中性白血球胞外捕捉 (neutrophil extracellular traps, NETs)。

嗜中性球細胞膜破裂,對病原體噴射大量絲狀染色體,高黏性的染色體會困住病原體。同時嗜中性球體內的免疫蛋隨之釋出,消滅病原體。此時嗜中性球也隨之死亡。資料來源│NETosis : A Microbicidal Mechanism beyond Cell Death圖說重製│林任遠、張語辰

嗜中性球細胞膜破裂,對病原體噴射大量絲狀染色體,高黏性的染色體會困住病原體。同時嗜中性球體內的免疫蛋隨之釋出,消滅病原體。此時嗜中性球也隨之死亡。 資料來源│NETosis : A Microbicidal Mechanism beyond Cell Death 圖說重製│林任遠、張語辰

 

巨噬細胞,也會吞噬、分解大量的病原體與受感染細胞。當病原體與細胞表面的受體結合,才能進入巨噬細胞,然後病原體會被分解成碎片排出。這些碎片會被當作抗原,活化其他種類的白血球。另外,巨噬細胞和受感染的細胞還會分泌細胞激素 (cytokine)引起發炎反應,進一步對抗病毒。

 

巨噬細胞,也會吞噬大量的病原體,細胞內有酶可分解病原體,再將分解後的廢料排出,同時釋放細胞激素引起發炎反應。圖說設計│黃曉君、林洵安

巨噬細胞,也會吞噬大量的病原體,細胞內有酶可分解病原體,再將分解後的廢料排出,同時釋放細胞激素引起發炎反應。 圖說設計│黃曉君、林洵安

 

細胞激素包括干擾素(interferon)、促發炎激素(proinflammatory cytokine)、趨化激素(chemokine)等等。干擾素,由受傷的細胞產生,用以警告鄰近健康的細胞,趕緊製造可阻止病毒複製的蛋白質,抑制病毒數量。促發炎激素,會增加血管通透性,讓血液中的白血球能輕易通過血管壁趕往目的地。趨化激素,會吸引更多白血球,召來更多援軍。

問題來了!受感染細胞或巨噬細胞分泌細胞激素,或是嗜中性白血球胞外捕捉,本來都是為了擊退病原體。但令人遺憾的是,發炎的副作用與白血球無差別攻擊,有時反而造成器官受損或衰竭,甚至導致患者死亡。

那麼,有沒有一種治療方法,可以抑制過度發炎反應,但又不影響免疫系統消滅病原體?早在 2003 年,謝世良即開始這項大哉問。

 

 創新構想:抑制發炎反應,但不影響免疫力

2003 年,SARS ( Severe Acute Respiratory Syndrome) 疫情爆發,其中重症患者出現肺積水、呼吸困難等症狀,均非肇因於病毒本身,而是免疫過度反應的結果。

當肺部細胞受感染出現發炎反應,促發炎激素讓血管通透性增加、血漿滲入組織中,即會造成肺積水。再加上,蜂擁而來的白血球無差別攻擊受感染或健康肺泡,甚至分泌激素呼喚更多白血球前來,惡性循環之下形成細胞激素風暴(cytokine storm),讓肺泡細胞受到嚴重損害,導致病人呼吸困難、險象環生。

然而,SARS 冠狀病毒(SARS-CoV)從始至終沒有特效藥、疫苗,只能將重症患者安置在負壓隔離加護病房,施以「支持性療法」,期盼患者能在良好的照護下,熬過自身的細胞激素風暴,等待自己的免疫系統清除病毒。

當時醫學背景出身的謝世良,從深厚的臨床與研究經驗出發,提出創新治療觀念:

設法研發一種藥物,可減緩細胞激素風暴,將發炎反應控制在不致命的程度,又不干擾免疫系統清除病毒,將有效降低感染者的死亡率。

「現有的類固醇消炎效果很好,但有抗藥性的問題,而且完全抑制發炎、沒有細胞激素也不行,因為病原體還是需要免疫細胞來對付。」謝世良進一步分析,細胞分泌的激素裡,促發炎激素跟趨化激素是造成細胞激素風暴的主因;但干擾素不引起發炎只抑制病毒複製。因此具體任務是:如何在抑制促發炎激素及趨化激素的同時,不會影響干擾素分泌,以避免削弱患者抵抗力。

 

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https://research.sinica.edu.tw/clec5a-platelet-immunity-hsieh-shie-liang/

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