治療氣喘主要使用抗發炎藥-類固醇,但近年來愈來愈多患者出現類固醇抗藥性反應,深受氣喘所苦。本院生物醫學科學研究所張雅貞助研究員團隊發現,第二型先天免疫細胞 (group 2 innate lymphoid cell, ILC2) 誘發的急性呼吸道免疫反應,與類固醇抗藥性氣喘相關。為抑制ILC2細胞增生,他們把帶有「TLR9配體(CpG)」的免疫調控微粒子 (microparticle)以吸入劑型投藥,發現有助於治療氣喘。研究成果已於今(108)年3月刊登於《過敏和臨床免疫學雜誌》(Journal of Allergy and Clinical Immunology)

 

▲免疫調控示意圖

 

張雅貞表示,「過去認為T細胞才是造成氣喘的主因(註1) ,並以類固醇吸入劑治療;隨著愈來愈多類固醇抗藥性患者增加,本研究發現的 ILC2細胞被視為新的氣喘治療標的」。氣喘疾病是一種免疫失衡,ILC2細胞作用於免疫系統中,會被塵蹣、黴菌誘發活化,傳遞氣喘發炎反應訊息,造成氣管收縮、黏液分泌亢進等症狀。

本研究以免疫調控治療氣喘,使用帶有「TLR9配體(CpG)」的免疫調控微粒子,可分泌干擾素以抑制ILC2細胞傳遞氣喘發炎反應訊息。以免疫調控治療氣喘的運作原理為:透過類鐸受體(TLR9)與配體(CpG)結合後(註2) ,刺激「漿細胞樣樹突狀細胞」(plasmacytoid dendritic cell, pDC)分泌α型干擾素 (IFN-α);進而活化「自然殺手細胞」(NK cell)增加γ型干擾素(IFN-γ)分泌量,達到抑制ILC2細胞增生的效果。(詳見下方示意圖)

▲圖說: (A) 氣喘發炎反應上游:當類鐸受體9 (TLR9) 受到其配體 (ligand) CpG刺激後,活化自然殺手細胞分泌干擾素(IFN-γ),可抑制ILC2細胞增生。 (B) 氣喘發炎反應下游:ILC2細胞造成的氣喘症狀

 

免疫調控微粒子(MIS416)含有能刺激分泌干擾素的TLR9配體(CpG)成分,研究團隊以吸入劑型投藥進行老鼠實驗,期望在侵入性最小的情況下將藥物送入肺部,發現可抑制ILC2細胞所導致的氣喘症狀;對於T細胞導致的氣喘症狀也有療效,相較於目前的類固醇處方藥更具優勢。

張雅貞助研究員表示,微粒子(MIS416)源自痤瘡丙酸桿菌 (Propionibacterium acnes),也就是大家熟悉的青春痘菌,含有CpG成分,且具有生物可分解性,對於人體相當安全且耐受性良好。

此研究由本院及科技部支持,研究團隊成員包括:本院生醫所張雅貞助研究員、第一作者張麗萍博士,並紐西蘭生技公司的Gill Webster博士合作。期刊文章標題為「TLR9-dependent interferon production prevents group 2 innate lymphoid cell-driven airway hyperreactivity」。

 

論文連結: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2019.03.008

 

註1:過往研究分析,由T細胞誘發的氣喘反應,具有特定過敏原,透過抑制T細胞活化增生的方式,以類固醇吸入劑治療。

註2:配體與受體的結合是一種分子識別過程。受體(receptor)是細胞膜上的特殊蛋白分子,可識別和選擇性地與某些物質發生特異性受體結合反應,產生相應的生物效應;配體(ligand)是指一些信號物質,除了與受體結合外本身並無其他功能。本文所指的類鐸受體9 (TLR9) 受到其配體 (ligand) CpG刺激後會結合。帶有「TLR9 配體(CpG)」是本研究發現氣喘免疫調控裡的重要信號。

(生醫所)