了解大腦的運作是近年來神經科學,甚至是整個生命科學中,最大的挑戰之一。大腦讓我們感受身邊的世界,並掌管我們的動作,想法,以及所說的話。因此大腦可以讓詩人寫出美麗的詩,作曲家做出悲傷的歌曲,以及讓科學家發現宇宙運行的基準。此外,儲存於大腦中的記憶可謂是歷久彌新,讓人當在多年之後,聞到像小時候媽媽所擦的香水的氣味,或吃到像爸爸所做的蔥油餅的味道時,猶如置身於小時候的家中。然而,至今我們仍不了解大腦是如何做到這些事的。

大腦有這麼多複雜的功能,我們要如何來了解大腦運作的機制呢?讓我們先把大腦當作一台車來看吧。要了解一台車是如何運行的,似乎是件很複雜的事,可是對一個訓練有素的修車師傅來說,當他知道了車子裡面的每一個樞紐,例如說,知道引擎是怎麼操作的, 不同的機件各是在做什麼,要如何連接起來, 他便可以知道要怎麼啟動一台車,並如何控制這台車的速度。更進一步的,當車子出了問題時,這位師傅也可以找出問題的所在。我們也希望可以成為一個可以修整大腦的師傅,要了解大腦是如何運作的,我們要先能分辨出大腦中的各個組成成分,並知道這些不同的部分是如何連結起來,功能為何。接下來,我們可以進一步去了解神經系統出問題而導致疾病的原因。

首先, 我們已經知道,相較於其他物種,人類的大腦是一個十分巨大的組織,這讓我們有比其他物種的高出許多的分析學習的能力。那大腦中的神經細胞的數量是如何決定的呢?我們的大腦需要有這麼多神經細胞嗎?近年來的研究發現,大腦中的神經數量大多是在決定於胚胎及幼兒發育時。所有大腦中的神經細胞都是從神經幹細胞在發育過程中分化出來的。在神經發育的過程中,神經幹細胞可以經由細胞分裂而生成兩個子細胞,這兩個子細胞可以都是神經幹細胞,也可以是一個是神經幹細胞,而另一個分化而生成神經細胞。當一個神經幹細胞複製生成兩個神經幹細胞,神經幹細胞的數量便會快速地增加,讓大腦增大。而神經細胞一旦形成,便會往大腦的表面移動,而且同一時間生成的神經細胞會一起移動,而在大腦中形成層狀的結構。 在這個過程中,大腦的厚度便會慢慢的增加。神經細胞是一種特化的細胞,不會再進行複製。所以經由調控神經幹細胞的細胞分裂的產物(是神經幹細胞或是神經細胞),與其細胞分裂的速度,就可以決定之後大腦中神經細胞的數量。在這些發育過程中,如果任一環節出了差錯都會影響到大腦的大小。我們與許多實驗室,以小鼠為動物模式,證實了大腦發育時期神經幹細胞分裂模式會直接影響到大腦神經細胞數量:當神經細胞過早形成時,神經幹細胞的數量會減少,而導致大腦變小(1)。所以在胎幼兒成長過程,醫生會以頭圍的大小來當作一個重要的成長指標。大腦過小的小腦症病變往往是在發育過程中出了問題,而導致大腦中的神經細胞數量過少。這樣的病人多有學習上的障礙。這也告訴了我們大腦中神經細胞的數量, 對大腦的正常功能來說是重要的。

大腦在發育過程中所產生出成千上萬個神經細胞並不是一樣的,十八世紀時的科學家便發現,在大腦中的神經細胞有多樣的型態 。而且這些各式各樣的神經細胞又會相互形成連結,讓大腦的複雜度又更加的提高了。這些神經細胞的特異性是怎麼決定的?這些神經連結是如何形成的呢?他們的功能又是什麼呢?一直以來,要定義大腦中大量且多元的神經細胞似乎是一件不可能的事。而近年來,由於生物科技的快速進展,讓我們可以分析單一個細胞中的基因表現量,而經由分析細胞與細胞之間整體基因表現的差異,我們便可以分辨出神經細胞的種類。這樣的分析顯示大腦中有很多神經細胞種類:例如以他們的功能分類,神經細胞可分為興奮性神經細胞與抑制性神經細胞,他們分別用不同的神經傳導物質來影響下游神經細胞的活性,興奮性神經細胞會活化下游神經細胞的活性,而抑制性神經細胞則是抑制下游神經細胞。這兩類的神經細胞,可依其基因表現模組,再細分成許多種類,例如在小鼠的大腦中的視覺皮質和運動皮質中的興奮性神經細胞以基因轉錄組來分類,可以分成大約五十六種不同的神經細胞(2)。

這些不同的大腦神經細胞,各有其特殊的基因表現模式,進而展現出功能性的差異。然而每個神經細胞中的基因體的組成幾乎都是一樣的,各種神經細胞的特異性究竟是怎麼產生出來的呢?一般來說,細胞的特化往往起始於細胞外來的訊息,當信號分子連結上細胞膜上的受體,開啟了細胞中訊息傳遞,而促使一類叫做轉錄因子的蛋白質表現。這些轉錄因子會辨識並連結上基因體中特定的序列,而開啟,促進或抑制下游基因的表現。轉錄因子在細胞特化過程中往往扮演著十分重要的角色,不同的神經細胞中,往往表現著不同的轉錄因子的組合,這樣的組合便會調控下游與神經細胞特化相關基因的表現。這些轉錄因子的下游基因會進一步的調控神經細胞的樹突的分支狀況,軸突所投射到的腦區,以及神經傳導物質,離子通道等與神經細胞功能相關的基因。

大腦中的神經細胞,會組合起來而形成有功能的腦區,而大腦再由各個腦區組合而成。不同腦區會有不同的功能,處理不同的訊息, 而在其中的神經細胞也會依腦區的功能而有其特性。舉例來說,現在大家的車裡多有導航系統,導航系統可以讓我們知道自己所在的位置,當我們要去一個地方時,它可以告訴我們要去的方向,並要如何到達。我們的大腦中也有個類似的導航系統,2014年的諾貝爾生物醫學獎項便是頒發給發現這些在大腦中負責導航的神經細胞的科學家們。大約五十年前,研究者發現,在海馬迴中的某些神經細胞在大鼠在籠子中的特定位置時會被活化,於是他們把這些會被特定的位置而活化的神經細胞叫做位置細胞(place cell),這些細胞可以讓動物知道他所在的位置,就像導航系統中的定位系統一樣(3)。而大約十五年前,科學家們發現導航系統的另一個部分:他們發現,在內嗅皮質中有一群網格細胞(grid cells),如果將一空間分成許多六角形的網格,這些網格細胞,會在動物通過這些六角形中的一個特定的位置時被活化,這些神經細胞便會在大腦中產生座標的概念,而讓動物判定行進的路徑(4)。而之後,科學家在內嗅皮質找到更多種跟動物定位功能相關的神經細胞,比如說會感受動物的速度的細胞,會感受動物行進方向性的細胞,或是會被空間邊緣給活化的細胞。這些在內嗅皮質的與空間相關的神經細胞與海馬迴中的位置細胞行程緊密的連結,而形成可以辨識空間的導航系統。

要讓這樣的一個系統正常的運作,在大腦發育的過程中,神經幹細胞需要正確的產生並分化出海馬迴與內嗅皮質中的特定的神經細胞,而這些神經細胞除了必須接收到動物對外界感官的訊息之外,也必須能相互形成的連結而統合並協調出動物應循的方向。可見這個複雜的大腦功能,需要在動物發育的多個階段十分精確地調節才能形成的。而這個導航系統,往往是在阿茲海默症的病人大腦中最早出現病徵的組織。阿茲海默症是一種老年神經退化疾病,是現今最常見的失智症。 神經退化讓這些病人會漸漸的失去記憶,病人常常最先會忘記的就是回家的路,這便是因為他們的海馬迴與內嗅皮質的退化。病程繼續惡化,會讓病人失去書寫與說話的能力,也會漸漸地忘記親人,是一個至今還無法治療的疾病。如果我們可以了解海馬迴與內嗅皮質中的神經細胞的功能,我們可以更加了解大腦中的導航系統的運作機制,我們也可以進一步研究阿茲海默症為什麼會破壞大腦中的導航系統。近年來發展出來的許多新的技術,讓研究者有辦法研究特定神經細胞的功能。例如現在我們可以利用光來激發離子通道而活化或抑制特定神經細胞,這方法讓研究者可以了解這些神經細胞如何影響特定的動物行為。以這個方法,最近的研究發現,海馬迴中的位置細胞的活性果真對動物的空間記憶十分的重要(5)。

神經科學研究告訴我們大腦中有大量而多元的神經細胞,而這些神經細胞的多樣性對大腦的功能是很重要的。不管是大腦在發育過程中出了問題會造成如自閉症,多動症,或是精神分裂症等的神經發育疾病,或是因為腦部受傷或神經退化(例如阿茲海默症,或是帕金森氏症等的神經退化疾病)而導致部分大腦的缺損,都會很嚴重的影響到個體的學習或生活的能力。至今,我們對神經發育或神經退化相關疾病了解仍不是很充足,以至於不管是要偵測這些疾病,或是要治療或預防這些疾病,至今都沒有很好的方法。這是現在許多神經科學家努力研究的課題。

參考文獻:
1. Hsu et al. (2015) Lhx2 regulates the timing of β-catenin-dependent cortical neurogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A112: 12199-204.
2. Tasic et al. (2018) Shared and distinct transcriptomic cell types across neocortical areas. Nature 563: 72-78.
3. O’Keefe and Dostrovsky (1971). The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely‐moving rat. Brain Research 34, 171-175.
4. Fyhn et al. (2004) Spatial representation in the entorhinal cortex. Science 305, 1258-1264.
5. Robinson et al. (2020) Targeted activation of hippocampal place cells drives memory-guided spatial behavior. Cell 183, 1–14

大腦中可以分成許多區域。