感染登革熱時人體會產生發炎反應,如發燒、冒疹,甚至是器官損傷,但炎症的發生機制並不清楚。本院基因體研究中心謝世良特聘研究員的最新研究發現,登革病毒(dengue virus)會刺激血小板產生胞外囊泡(又稱胞外體)1,進而攻擊白血球,導致發炎病症。研究團隊據此研發抗體,成功將感染登革病毒的小鼠存活率提升至90%。研究成果已於6月3日刊登於國際期刊《自然通訊》(Nature Communications)。

謝世良2008年的研究即指出,登革病毒侵入體內引發病症與巨噬細胞(一種白血球,macrophage)表面的蛋白質受體C型凝集素CLEC5A有關。此次與本院基因體研究中心博士後研究員宋佩珊共同研究則進一步發現,另一個登革病毒侵略的關鍵:血小板上的C型凝集素CLEC2。

研究發現,登革病毒入侵人體後會經由CLEC2,刺激血小板釋放胞外囊泡,再藉由囊泡攻擊巨噬細胞以及嗜中性白血球上的CLEC5A以及TLR-2受體。導致二種登革出血熱的途徑,一為促使巨噬細胞產生更多細胞激素,引發細胞激素風暴2。二為活化嗜中性白血球,觸發嗜中性白血球胞外捕捉網 (NETs)3,損害身體器官,造成自體免疫病症。

此研究奠基於謝世良2008年的研究發現,登革病毒入侵人體後,經由CLEC5A,除了會引發體內的細胞激素風暴外,體內也會異常出血。當時研發的抗體將感染登革病毒的小鼠存活率從0提升到50%,但治療效果始終無法再突破。

由於發現另一條入侵途徑,研究團隊遂在小鼠實驗中,使用TLR2抗體同時阻斷CLEC5A以及TLR2訊號。研究發現,此方法不僅有效降低登革病毒引起的細胞激素風暴,小鼠存活率也從50%提升至90%。

謝世良表示,此次發現完整的登革病毒入侵途徑,也證實CLEC5A及TLR2於登革病毒引起之發炎反應中扮演了重要的調控角色,更發現「胞外囊泡」竟然成為登革病毒用來攻擊人體的武器。未來將繼續探究胞外囊泡在感染炎症中的作用機轉,以及自體免疫疾病以及組織再生時,胞外囊泡是否也是重要的調控因子。

本文第一作者為宋佩珊,共同作者為謝世良及臺灣大學藥理所教授黃德富。研究論文〈Extracellular vesicles from CLEC2-activated platelets enhance dengue virus-induced lethality via CLEC5A/TLR2〉已刊登於:https://www.nature.com/articles/s41467-019-10360-4

 

 

(文:基因體研究中心、秘書處;照片:資訊處)

 


1 胞外囊泡(extracellular vesicles):細胞排出之物質,過去曾被視為無作用的細胞殘骸。囊泡中包覆著細胞專有的RNA、蛋白,可以影響其他細胞的生理功能。直徑100 nm稱為微囊泡(microvesicles);直徑<100 nm的稱為胞外體(exosomes)。

2 細胞激素風暴(cytokine storm):身體受到病原菌感染後會產生發炎反應,但過度的發炎反應會引發大量細胞激素的產生,導致免疫反應失控,造成器官的損傷及衰竭。

3 嗜中性白血球胞外捕捉網(Neutrophil Extracellular Trap, NET):當侵入人體的細菌數量太多,嗜中性白血球無法藉由吞噬細菌來抑制細菌入侵時,會傾全力膨脹細胞核,釋出去氧核糖核酸(DNA)。因DNA是帶負電荷黏性很強的物質,奮力一搏便如天羅地網,將細菌一網打盡。