許多年輕人長期受背痛所苦,到醫院求診才知道是罹患僵直性脊椎炎,不得不面對往後治療的漫漫長路。本院基因體研究中心林國儀研究員、與博士生劉津秀醫師,結合國內外醫療院所,成功找到僵直性脊椎炎的關鍵酵素TNAP,解開致病機制,並發現既有藥物有機會「老藥新用」再開發,為此醫療難題帶來曙光。研究成果已於本(2019)年11月刊登於《臨床研究期刊》(Journal of Clinical Investigation),並獲《自然評論風濕病學期刊》(Nature Reviews Rheumatology)撰文評論。

僵直性脊椎炎是一種發生在脊椎關節的慢性發炎疾病,患者的肌腱和韌帶連接處會開始增生贅骨,一節節的脊椎將互相沾黏而失去柔軟度,最後便僵化如一根竹竿。目前治療僵直性脊椎炎以使用抗發炎藥物為主,尚無可有效阻止贅骨生成的方法。

有感於此,在臺北慈濟醫院擔任風濕免疫科主治醫師的劉津秀,在看診繁忙之際,仍投入本院轉譯醫學博士學程,並加入專門研究免疫學的林國儀團隊,希望找到根治此一醫療難題的方法。經過七年努力,原本從免疫學角度出發,後來峰迴路轉,找出僵直性脊椎炎從幹細胞到基因的訊息傳遞路徑,更找到贅骨生成的關鍵酵素TNAP。

林國儀表示,本研究從臨床手術中取得病患的贅骨間葉幹細胞(Mesenchymal stem cell, MSC)。MSC是一種多功能幹細胞,也是成骨細胞與軟骨細胞的來源;而在MSC中的HLA-B27基因,則經證實與僵直性脊椎炎密切相關。在將MSC植入老鼠體內後,研究團隊發現,老鼠脊椎三周內便有贅骨生成。

深入研究後,團隊終於破解僵直性脊椎炎的致病機制:當MSC中的HLA-B27基因在合成蛋白質時發生錯誤堆疊,形成不正常的結構,便會傳遞特殊訊息增加TNAP酵素,進而造成異常的骨化,最終導致僵直性脊椎炎。

掌握關鍵酵素TNAP後,研究團隊進一步透過藥物篩選,找出pamidronate等現有的雙磷酸鹽藥物,即有助於抑制小鼠體內的TNAP酵素。劉津秀表示,pamidronate目前用於治療骨質疏鬆症,未來可進一步針對pamidronate進行抑制TNAP以阻止贅骨生成的臨床試驗,而對使用中的老藥找到新用途,理論上可以加速臨床實驗的進程,希望有機會提供僵直性脊椎炎病患新的治療選擇。

研究團隊也用臺、英兩國超過300組跨越人種的血清,找到預測疾病進程的方式。測試結果證實,TNAP酵素對不同人種皆會產生贅骨,而TNAP酵素的活化程度,也與骨化的情形成正比。

同時,本研究也發現血清中骨來源的TNAP,可作為贅骨生成速率的生物指標。根據此一指標,合併臨床上的發炎指數(CRP),就可以預測僵直性脊椎炎患者中,容易產生脊椎沾黏鈣化的高危險群,早期對症下藥。

林國儀表示,本次研究是各單位合作的成果,大家共同的目標,就是為僵直性脊椎炎找到根除的治療新方法。慈濟醫院陳英和醫師提供了在手術中取出病患的贅骨,而中國醫藥大學的洪士杰醫師則協助從贅骨中取得間葉幹細胞(Mesenchymal stem cell, MSC)。此外,來自臺北慈濟醫院陳俊雄醫師提供了140個臺灣患者的血清,中山醫大魏正宗醫師亦協助引介來自英國免疫風濕科醫師Sengupta Raj提供180位英國患者的血清。

本文第一作者劉津秀醫師,參與中研院與高雄醫學大學合辦之轉譯醫學博士學程,由林國儀及中國醫藥大學幹細胞中心醫師、本院生物醫學科學研究所兼任研究員洪士杰共同指導。本次研究經費主要來自中研院、科技部及慈濟醫院。

研究論文連結:https://jci.org/articles/view/125212
相關權威評論:https://www.nature.com/articles/s41584-019-0343-2

(基因體研究中心)