人類的許多疾病諸如老化、退化性神經疾病及癌症等,都和蛋白質的缺陷有關。為了除去缺陷蛋白,細胞會透過品管降解機制(分解成小片段)「去蕪存菁」。

本院分子生物研究所顏雪琪副研究員研究團隊日前新發現一個由蛋白質管理蛋白質品質的機制:CRL2蛋白質能辨識出缺陷蛋白的尾端特徵,進而將其標記、清除。此品管機制的發現為蛋白質降解調控之研究豎起一座里程碑,對蛋白質生物工程應用注入新的思維,並有助蛋白質品管缺陷疾病發展醫療策略。本研究成果於今(107)年5月發表於國際期刊《分子細胞》(Molecular Cell,同時獲選為該期刊當期之重點論文,並以專文介紹。

蛋白質為細胞執行生理功能的重要元件,人體細胞中即有上萬種的蛋白質,這些蛋白質可能因製程瑕疵或環境刺激產生缺陷,而有缺陷的蛋白質亦可能影響其他正常蛋白質的運作,進而危害細胞,甚至整個生物體。

「蛋白質品管降解」機制即:具品管功能的蛋白質將缺陷蛋白降解(分解成小片段)成無害的胜肽或胺基酸,進而維持細胞健康。然而,人體中卻只有少數蛋白質具有品管功能。這些具品管功能的蛋白質是如何在難以計數的缺陷樣態中,精準地辨認出特徵、揪出有缺陷蛋白?是本次研究團隊特別關注的議題。

顏雪琪副研究員於2008年建立「全蛋白質穩定度監測系統」(Global Protein Stability, GPS),可同時偵測細胞中上萬個蛋白質的穩定度。透過此項技術,2015年研究團隊就先在硒蛋白的研究中發現,蛋白質CRL2具有蛋白質品管的功能。本次研究團隊沿用此項技術,進一步掌握CRL2的品管機制。

研究發現,CRL2可透過多種受器的轉換,快速且準確地辨識缺陷蛋白尾端的特定短胜肽,進而將該蛋白質標記、清除。這些特定短胜肽約由6到10個胺基酸組成(如附圖),而不同序列的短胜肽也引導不同降解速度。此研究成果將調控蛋白質降解速率的準確度大大提高,可望為蛋白質生物工程的應用帶來新的契機。

CRL2參與的蛋白質降解機制與其辨認的特定短胜肽特徵

除了針對缺陷蛋白,研究團隊也發現蛋白質CRL2的品管機制對正常但帶有尾端降解訊號蛋白也適用,由此可知,任何蛋白質只要接上這些短胜肽,就會被CRL2快速且準確地辨識、標記,進而被降解清除。目前,研究團隊已著手檢驗此降解機制的其他生理功能及對蛋白質的整體影響。

此論文第一作者為國立臺灣大學生命科學院基因體與系統生物學學位學程博士生林秀娟。顏雪琪實驗室的研究是由中研院前瞻計畫與科技部專題計畫的經費所支持。

論文網址:https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(18)30276-4

(秘書處)